Na maioria dos tumores sólidos, um elevado número de células T reguladoras (Treg) está associado a piores resultados. Estas células imunitárias normalmente actuam como travões do sistema imunitário, o que significa que podem enfraquecer a capacidade do corpo de atacar o cancro.
O câncer colorretal se destaca como uma exceção rara e confusa. Nesta doença, os tumores com mais células Treg estão frequentemente associados a uma sobrevida mais longa. Durante anos, os investigadores não compreenderam porque é que este padrão era tão diferente daquele observado noutros cancros.
Um novo estudo realizado por pesquisadores do Instituto Sloan Kettering do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) oferece uma explicação clara. As descobertas podem ajudar a melhorar a imunoterapia para a maioria das pessoas com cancro colorrectal e também podem aplicar-se a cancros que se desenvolvem em tecidos como a pele e o revestimento do estômago, boca e garganta.
Uma descoberta importante é que as células Treg não são todas iguais. De acordo com os resultados publicados em revista científica Imunidadeo mais importante não é apenas quantas células Treg estão presentes, mas de que tipo elas são.
“Em vez de células T reguladoras promoverem o crescimento tumoral, como é o caso na maioria dos cancros, descobrimos que no cancro colorrectal existem dois subtipos distintos de células Treg que desempenham papéis opostos – um inibe o crescimento tumoral e o outro o promove”, diz Alexander Rudzensky, Ph.D., co-autor sénior do estudo e chefe do Programa de Imunologia do MSK. “São essas células Treg benéficas que fazem a diferença, e isso destaca a necessidade de abordagens seletivas”.
Décadas de pesquisa levaram a um avanço
O estudo foi liderado pelos primeiros autores Xiao Huang, Ph.D., pós-doutorado no Laboratório Rudensky; Dan Feng, MD, ex-MSK Medical Oncology, agora na Icahn School of Medicine no Mount Sinai; e Sneha Mitra, Ph.D., pós-doutorada no laboratório da bióloga computacional Christina Leslie, Ph.D., outra autora sênior do estudo.
Este trabalho baseia-se em mais de 20 anos de pesquisa do Dr. Rudensky, um dos maiores especialistas mundiais em células T reguladoras. Sua pesquisa ajudou a estabelecer que as células Treg mantêm “tolerância imunológica”. Isto significa que ajudam o sistema imunitário a distinguir entre ameaças prejudiciais e alvos inofensivos, evitando ataques desnecessários às células do próprio corpo, aos micróbios benéficos e aos alimentos do dia-a-dia.
Com o tempo, seu laboratório também descobriu como as células Treg são criadas, como funcionam e como influenciam o desenvolvimento do câncer.
Focando na forma mais comum de câncer colorretal
De acordo com a American Cancer Society, o câncer colorretal é a segunda principal causa de morte por câncer em homens e mulheres juntos.
Neste estudo, os investigadores concentraram-se na forma mais comum da doença, que representa cerca de 80-85% de todos os cancros retais. Esses tumores são estáveis em microssatélites (MSS) com reparo de incompatibilidade conhecido (MMRp), o que significa que seu DNA permanece relativamente estável. Infelizmente, este grupo de cancros geralmente não responde bem à imunoterapia com inibidores de checkpoint.
Pesquisas anteriores no MSK mostraram que os inibidores de checkpoint podem ser muito eficazes contra o tipo oposto de tumor. Cânceres com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e deficiência de reparo de incompatibilidade (MMRd) muitas vezes podem ser tratados apenas com imunoterapia, permitindo que muitos pacientes evitem cirurgia, quimioterapia e radiação.
Dois tipos de células Treg com efeitos opostos
Para saber o que diferencia os tipos comuns de câncer colorretal, a equipe usou um modelo de camundongo desenvolvido na MSK que reflete com precisão as alterações genéticas, o comportamento e o ambiente imunológico dos tumores colorretais humanos.
Eles descobriram que as células Treg associadas ao tumor se enquadram em dois grupos principais. Um grupo produz uma molécula sinalizadora, ou citocina, chamada interleucina-10 (IL-10). O outro não.
Ao remover seletivamente cada grupo numa série de experiências detalhadas, os investigadores encontraram diferenças claras na forma como estas células afetavam o crescimento do tumor.
As células Treg positivas para IL-10 ajudam a retardar o crescimento do tumor. Eles fazem isso reduzindo a atividade das células Th17, outro tipo de célula imunológica que produz interleucina 17 (IL-17). A IL-17 atua como um sinal de crescimento tumoral. Essas células Treg protetoras são mais comuns em tecidos saudáveis próximos ao tumor.
Quando as células Treg positivas para IL-10 foram removidas, os tumores cresceram mais rapidamente.
As células Treg negativas para IL-10 tiveram o efeito oposto. Estas células suprimem poderosos defensores imunitários, especialmente células T CD8+, que são conhecidas pelas suas capacidades de combate ao cancro. Este subtipo prejudicial é encontrado principalmente dentro do próprio tumor.
Quando as células Treg negativas para IL-10 foram eliminadas, os tumores tornaram-se menores.
Os dados dos pacientes apoiam as descobertas
A equipe confirmou esses resultados usando amostras de tumores de pessoas com câncer colorretal. Nessas amostras, eles identificaram novamente duas populações distintas de células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10.
Eles também analisaram os resultados de mais de 100 pacientes com câncer colorretal. Indivíduos com níveis mais elevados de células Treg positivas para IL-10 viveram mais. Os pacientes cujos tumores continham mais células Treg negativas para IL-10 tiveram resultados piores.
“Este estudo mostra a importância dessas células positivas”, diz o Dr. Huang. “E isso destaca a necessidade de desenvolver terapias que possam eliminar seletivamente os Tregs prejudiciais, preservando os benéficos”.
Visando o CCR8 como uma nova estratégia de tratamento
De acordo com o Dr. Rudensky, que também é investigador do Howard Hughes Medical Institute, os resultados apontam para uma forma promissora de melhorar o tratamento da maioria dos pacientes com câncer retal.
Os pesquisadores descobriram que as células Treg negativas para IL-10 expressam altos níveis de uma proteína chamada CCR8. Essas células são as que suprimem a resposta imunológica e são encontradas principalmente em tumores.
Trabalhos anteriores do laboratório do Dr. Rudensky, liderado pelo cirurgião de câncer de mama George Plitas, MD, mostraram que o CCR8 também é altamente expresso em células tumorais Treg no câncer de mama e em muitos outros cânceres humanos. Este estudo mostrou que os anticorpos podem ser usados para remover seletivamente células Treg prejudiciais. Isso pode permitir que o sistema imunológico ataque os tumores de forma mais eficaz, deixando intactas as células Treg benéficas.
“Esta ideia de usar anticorpos depletores de CCR8, introduzida pela primeira vez no MSK, é um objetivo importante do esforço global para trazer a imunoterapia regulatória baseada em células T para a clínica”, disse o Dr.
Vários ensaios clínicos estão agora a testar esta abordagem na MSK e noutras instituições, tanto isoladamente como em combinação com imunoterapias existentes. Um novo estudo reforça a utilização desta estratégia no cancro colorrectal e possivelmente noutros locais.
Padrões imunológicos semelhantes em outros tipos de câncer
Os pesquisadores também examinaram um grande conjunto de dados de células T de 16 tipos diferentes de câncer para ver se os mesmos padrões imunológicos aparecem em outros lugares. Eles encontraram divisões semelhantes entre células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10 em vários tipos de câncer que afetam a pele e a mucosa da boca, garganta e estômago.
“O que estes tecidos têm em comum é que as células imunitárias desempenham um papel importante na sua proteção e reparação contínuas quando são expostas a micróbios e ao ambiente”, diz o Dr. Mitra, que liderou a análise dos dados e foi orientado pelo Dr.
A equipe levanta a hipótese de que as terapias destinadas a eliminar as células Treg negativas para IL-10 no câncer colorretal também podem funcionar contra outros tipos de câncer que surgem nos tecidos de barreira.
Equilíbrio imunológico diferente em metástases
Quando os pesquisadores estudaram o câncer retal que se espalhou para o fígado, notaram um padrão imunológico diferente.
Nestes tumores metastáticos, as células Treg negativas para IL-10 superaram em muito o número de células positivas para IL-10 benéficas. Em contraste com os tumores primários, a remoção de todas as células Treg neste contexto resultou numa redução dos tumores metastáticos.
Os pesquisadores dizem que este resultado destaca a necessidade de estratégias de tratamento que considerem tanto o tecido quanto o estágio da doença.
Autores, Financiamento e Divulgação
Outros colaboradores incluem Emma Andretta, Nima Khushdaran, Aazam Gelani, Eric Wang, Joe Frost, Victoria Lawless, Aparna Wancheswaran, Qingwen Jiang, Cheryl Mai e Karuna Ganesh.
A Operação Genômica Integrada e a Iniciativa de Pesquisa de Célula Única da MSK desempenharam um papel fundamental na pesquisa.
O financiamento foi fornecido pelo Instituto Nacional do Câncer (P30 CA008748, U54 CA274492, T32 CA009512), pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (AI034206), pelo Centro de Imunoterapia do Câncer Ludwig em MSK, pelo Instituto Médico Howard Hughes, pelo Instituto de Pesquisa do Câncer e pela Bolsa Marie-Jose Kravis em biologia quantitativa.
Rudensky atua em conselhos consultivos científicos e tem interesses em Sonoma Biotherapeutics, RAPT Therapeutics, Coherus Oncology, Santa Ana Bio, Odyssey Therapeutics e Nilo Therapeutics. Ele também atua no conselho consultivo científico da Amgen, BioInvent e Vedanta Biosciences, é consultor da AbbVie e é editor do Journal of Experimental Medicine e consultor editorial da Immunity.
Plitas são inventores de patentes e pedidos de patentes de propriedade da MSK relacionados à depleção terapêutica de células Treg tumorais baseada em CCR8 e novos anticorpos anti-CCR8.
