A pandemia da COVID-19 deixou uma coisa bastante clara: as pessoas podem encontrar a mesma infeção de formas muito diferentes. Alguns desenvolvem sintomas leves, enquanto outros enfrentam doenças graves. Esta ampla gama de resultados levanta uma questão fundamental. Por que duas pessoas expostas ao mesmo patógeno reagem de maneira tão diferente?
Grande parte da resposta está nas diferenças genéticas (os genes que você herda) e nas experiências de vida (seu ambiente, infecção e histórico de vacinação). Esses fatores afetam o comportamento das células por meio de mudanças químicas sutis conhecidas como modificações epigenéticas. Estas alterações moleculares ajudam a determinar quais genes estão activos e quais estão silenciosos, moldando a forma como as células funcionam sem alterar a sequência de ADN subjacente.
Os pesquisadores do Salk Institute criaram agora um catálogo epigenético detalhado que mostra como as características herdadas e as experiências de vida afetam diferentes tipos de células imunológicas de diferentes maneiras. Banco de dados de tipos de células publicado em Genética da natureza 27 de janeiro de 2026 oferece uma nova visão sobre por que as respostas imunológicas variam tanto entre as pessoas. Também aponta para tratamentos futuros que podem ser adaptados à biologia única de cada pessoa.
“Nossas células imunológicas carregam o registro molecular de nossos genes e de nossas experiências de vida, e essas duas forças moldam o sistema imunológico de maneiras muito diferentes”, diz o autor sênior Joseph Ecker, Ph.D., professor, presidente do Salk International Council on Genetics e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Este trabalho mostra que as infecções e as exposições ambientais deixam impressões epigenéticas duradouras que influenciam o comportamento das células imunitárias. Ao abordar estes efeitos célula a célula, podemos começar a ligar factores de risco genéticos e epigenéticos às células imunitárias específicas onde a doença realmente começa.”
O que é o epigenoma e por que é importante?
Cada célula do corpo humano contém o mesmo DNA. No entanto, as células podem parecer e agir de forma muito diferente, dependendo da sua função. Esta diversidade deve-se em parte aos marcadores epigenéticos, pequenas etiquetas moleculares ligadas ao ADN que ajudam a controlar quais os genes que estão ligados e desligados em cada célula. Juntos, todos esses marcadores constituem o epigenoma da célula.
Ao contrário do próprio DNA, o epigenoma pode mudar com o tempo. Alguns padrões epigenéticos são fortemente influenciados por diferenças genéticas herdadas, enquanto outros são moldados por experiências ao longo da vida. As células imunológicas são afetadas por ambas as forças, mas até agora os cientistas não sabiam se as alterações epigenéticas herdadas e baseadas na experiência moldavam as células imunológicas da mesma maneira.
“O debate natureza-criação é um debate de longa data tanto na biologia como na sociedade”, diz o co-autor Wenliang Wang, Ph.D., cientista do laboratório de Ecker. “Em última análise, tanto a herança genética como os factores ambientais afectam-nos, e queríamos descobrir exactamente como isto se expressa nas nossas células imunitárias e informa a nossa saúde”.
Como as experiências de vida deixam uma marca molecular nas células imunológicas
Para desvendar a influência da genética e da experiência, a equipe de pesquisa analisou amostras de sangue de 110 pessoas de diversas origens. Estes padrões reflectem uma vasta gama de variações genéticas e exposições ao longo da vida, incluindo a gripe; Infecções por VIH-1, MRSA, MSSA e SARS-CoV-2; vacinação contra antraz; e exposição a pesticidas orgânicos.
Os cientistas estudaram quatro tipos principais de células imunológicas. Sabe-se que as células T e as células B armazenam memória imunológica de longo prazo, enquanto os monócitos e as células assassinas naturais respondem rapidamente às ameaças. Ao comparar os padrões epigenéticos dessas células, a equipe criou um catálogo abrangente de marcadores epigenéticos, também chamados de regiões diferencialmente metiladas (DMRs), para cada tipo de célula imunológica.
“Descobrimos que variantes genéticas associadas a doenças muitas vezes agem para alterar a metilação do DNA em certos tipos de células imunológicas”, diz o co-autor Wubin Ding, Ph.D., pós-doutorado no laboratório de Ecker. “Ao mapear estas conexões, podemos começar a identificar quais células e vias moleculares podem ser afetadas por genes de risco de doenças, abrindo potencialmente novos caminhos para terapias mais direcionadas”.
Separação de alterações epigenéticas hereditárias e induzidas pela experiência
Um avanço importante do estudo foi a capacidade de distinguir alterações epigenéticas relacionadas à genética (gDMR) de alterações relacionadas às experiências de vida (eDMR). Os investigadores descobriram que estes dois tipos de marcadores tendem a aparecer em diferentes partes do epigenoma. Alterações herdadas geneticamente são mais comuns perto de regiões genéticas estáveis, especialmente em células T e B de vida longa. Em contraste, as mudanças relacionadas com a experiência concentraram-se em regiões reguladoras flexíveis que controlam as respostas imunitárias rápidas.
Esses padrões sugerem que a genética ajuda a criar programas imunológicos de longo prazo, enquanto a experiência ajusta como as células imunológicas respondem a situações específicas. Mais pesquisas serão necessárias para compreender completamente como essas influências afetam a função imunológica na saúde e na doença.
“Nosso atlas de células imunológicas da população humana também será um excelente recurso para futuros estudos mecanísticos de doenças infecciosas e genéticas, incluindo diagnóstico e prognóstico”, diz o coautor Manoj Hariharan, Ph.D., cientista sênior do laboratório de Ecker. “Muitas vezes, quando as pessoas ficam doentes, não temos certeza imediata da causa ou da gravidade potencial – as assinaturas epigenéticas que desenvolvemos oferecem um roteiro para classificar e avaliar tais situações”.
Para prever resultados de doenças e personalizar o cuidado
As descobertas mostram quão fortemente a genética e as experiências de vida moldam a identidade das células imunológicas e o comportamento do sistema imunológico. O novo catálogo também serve como ponto de partida para o desenvolvimento de abordagens mais personalizadas de tratamento e prevenção.
Ecker observa que à medida que a base de dados cresce com amostras adicionais de pacientes, poderá ajudar a prever como as pessoas poderão responder a futuras infecções. Por exemplo, se um número suficiente de pacientes com COVID-19 fornecer dados, os investigadores poderão descobrir que os sobreviventes partilham uma eDMR protetora. Os médicos podem então analisar as células imunológicas de um paciente recém-infectado para ver se este marcador protetor está presente. Quando estiver ausente, os cientistas podem potencialmente direcionar caminhos regulatórios apropriados para melhorar os resultados.
“Nosso trabalho estabelece as bases para o desenvolvimento de estratégias precisas para a prevenção de doenças infecciosas”, diz Wang. “Para a COVID-19, a gripe ou muitas outras infeções, poderemos um dia ajudar a prever como alguém poderá responder a uma infeção, mesmo antes da infeção, à medida que as coortes e os modelos continuam a expandir-se.
Autores e financiamento
Outros colaboradores incluem Anna Bartlett, Cesar Barragan, Rosa Castanon, Vince Rothenberg, Hailey Song, Joseph Nery, Jordan Altschul, Mia Kenworthy, Hanqing Liu, Wei Tian, Jintian Zhou, Qirui Zeng e Huamin Chen de Salk; Andrew Aldridge, Lisa L. Satterwhite, Thomas W. Burke, Elizabeth A. Petzold e Vance G. Fowler, Jr. Bei Wei e William J. Greenleaf, da Universidade de Stanford; Irem B. Gunduz e Fabian Müller da Universidade de Saarland; Todd Norrell e Timothy J. Broderick, do Instituto de Cognição Humana e Máquina da Flórida; Micah T. McClain e Christopher W. Woods, da Duke University e do Durham Veterans Affairs Medical Center; Shiling Shen, do Instituto Terasaki de Inovação Biomédica; Pariña Panuet e Dana B. Barr, da Emory University; Jennifer L. Beer, Anthony K. Smith e Rachel R. Spurbeck do Battell Memorial Institute; Sindhu Vanghetti, Irene Ramos, Herman Nudelman e Stuart C. Silphon da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai; Flora Castellino, do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA; e Anna Maria Walley e Thomas Evans da Vaccitech plc.
O trabalho foi apoiado pela Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa (N6600119C4022) por meio do Escritório de Pesquisa do Exército dos EUA (W911NF-19-2-0185), dos Institutos Nacionais de Saúde (P50-HG007735, UM1-HG009442, UM1-HG009436, 1R01AI165671) e da National Science Foundation. (1548562, 1540931, 2005632).
