Um medicamento experimental desenvolvido na Northwestern University mostrou-se promissor como intervenção precoce na doença de Alzheimer.
Num novo estudo, os cientistas da Northwestern identificaram uma subespécie anteriormente desconhecida e altamente tóxica de oligómeros beta amilóides – aglomerados tóxicos de péptidos – que parecem causar várias das primeiras alterações no cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e activação de células imunitárias.
Uma droga experimental, um composto de baixo peso molecular chamado NU-9, reduziu esse subtipo tóxico de oligômeros beta amilóides e reduziu drasticamente os danos que causa em um modelo de rato com doença de Alzheimer. Ao abordar estas alterações precocemente na doença de Alzheimer, os investigadores esperam que o NU-9 possa potencialmente prevenir ou atrasar significativamente a cascata de eventos tóxicos que eventualmente destroem os neurónios.
As descobertas apontam para uma potencial nova estratégia para combater a doença nas suas fases iniciais – antes do aparecimento do declínio cognitivo e de outros sintomas debilitantes.
O estudo será publicado em 18 de dezembro no periódico Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
“A doença de Alzheimer começa décadas antes do aparecimento dos seus sintomas, com eventos precoces, como oligómeros beta amilóides tóxicos que se acumulam nos neurónios e nas células gliais, que se tornam reactivos muito antes de a perda de memória se tornar aparente”, disse Daniel Krantz da Northwestern, primeiro autor do estudo. “No momento em que os sintomas aparecem, a patologia subjacente já começou. Esta é provavelmente a principal razão pela qual muitos ensaios clínicos falham. Começam demasiado tarde. No nosso estudo, administrámos NU-9 antes do início dos sintomas, simulando esta janela precoce e pré-sintomática.”
Krantz é um recente Ph.D. do programa Interdisciplinar de Ciências Biológicas (IBiS) do Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern, onde é orientado pelo autor correspondente William Klein. Especialista em Alzheimer, Klein é professor de neurobiologia em Weinberg e cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico agora em ensaios clínicos visando o subtipo de oligômeros beta amilóides identificados no estudo. Richard Silverman, um dos principais co-autores do estudo, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente inventou a pregabalina (Lyrica) para o tratamento da fibromialgia, dores nervosas e epilepsia, é professor Patrick G. Ryan/Aon no Departamento de Química de Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, a empresa iniciante que comercializa NU-9 (agora chamada AKV9).
A promessa do NU-9
Concebido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu como parte do esforço plurianual de Silverman para descobrir um composto de pequenas moléculas que pudesse prevenir a acumulação de agregados de proteínas tóxicas em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 demonstrou ser eficaz em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), eliminando proteínas tóxicas SOD1 e TDP-43 e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, recebeu aprovação da Food and Drug Administration dos EUA para iniciar ensaios clínicos de ELA em humanos.
No início deste ano, Silverman, Klein e Krantz demonstraram que o NU-9 também pode tratar eficazmente a doença de Alzheimer. Num estudo anterior, o NU-9 mostrou que poderia eliminar oligómeros beta amilóides tóxicos em células cerebrais cultivadas em laboratório do hipocampo, uma área importante para a aprendizagem e a memória.
“Tanto na ELA quanto na doença de Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de uma proteína tóxica”, disse Klein. “As células têm um mecanismo para se livrar dessas proteínas, mas ele é danificado em doenças degenerativas como ELA e Alzheimer. O NU-9 resgata uma via que resgata a célula.”
Intervenção precoce
Para explorar ainda mais o potencial do medicamento no tratamento da doença de Alzheimer, a equipa quis avaliar a sua eficácia na prevenção dos danos mais precoces. No novo estudo, os pesquisadores administraram NU-9 a um modelo de camundongo sintomático da doença de Alzheimer. Os ratos receberam uma dose oral diária durante 60 dias.
Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduz significativamente a astrogliose reativa precoce, uma resposta inflamatória que geralmente começa muito antes do aparecimento dos sintomas. A quantidade de oligômeros beta amilóides tóxicos associados aos astrócitos (células cerebrais em forma de estrela que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também caiu drasticamente. E a forma anormal da proteína TDP-43 – uma marca registrada das doenças neurodegenerativas associadas ao comprometimento cognitivo – foi drasticamente reduzida.
“Esses resultados são impressionantes”, disse Klein. “O NU-9 teve um efeito notável na astrogliose reativa, que é a essência da neuroinflamação e está associada ao estágio inicial da doença”.
As melhorias abrangeram múltiplas regiões do cérebro, mostrando que o NU-9 tem efeitos anti-inflamatórios em todo o cérebro.
O culpado oculto
Ao investigar os efeitos do NU-9 num modelo de rato sem sintomas, a equipa de investigação encontrou um culpado inesperado. Durante décadas, os cientistas acreditaram que os oligômeros beta-amilóides eram mais tóxicos do que as fibrilas beta-amilóides maiores que formam as placas que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros beta amilóides são iguais. Os cientistas da Northwestern identificaram um subtipo problemático único.
“Identificamos um subtipo distinto de oligômero beta amilóide que aparece dentro dos neurônios e em astrócitos reativos próximos muito cedo na doença”, disse Krantz. “Isso potencialmente atua como um instigador da doença de Alzheimer precoce.”
Chamado ACU193+ Os cientistas descobriram que, por ser detectado pelo anticorpo ACU193, este subtipo é expresso precocemente em neurônios estressados. Esses oligômeros parecem então migrar para a superfície dos astrócitos próximos. Se o ACU193+ os oligômeros se fixam nos astrócitos, eles podem desencadear uma cascata inflamatória que se espalha por todo o cérebro muito antes do início da perda de memória.
Prevenção potencial
O NU-9 direccionou-se e reduziu drasticamente este subtipo, sugerindo que o medicamento pode ser especialmente valioso nas fases iniciais da doença de Alzheimer, quando as intervenções são mais eficazes. Ao reduzir este subtipo, o NU-9 poderia potencialmente prevenir a ativação de astrócitos.
Embora sirvam como respondedores frontais do cérebro, os astrócitos tornam-se destrutivos quando são colocados em estado reativo. Esse comportamento destrutivo danifica sinapses, libera moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Interromper este processo pode ser uma das formas mais poderosas de retardar a progressão da doença de Alzheimer.
Krantz e Silverman compararam esta estratégia com abordagens de intervenção precoce para prevenir o cancro e as doenças cardíacas.
“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar o colesterol”, disse Silverman. “Se você tem colesterol alto, isso não significa que terá um ataque cardíaco tão cedo. Mas é hora de tomar medicamentos para baixar o colesterol para prevenir esse ataque cardíaco no futuro. O NU-9 pode desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador que sinalize a doença de Alzheimer, pode começar a tomar NU-9 antes que os sintomas apareçam.”
“Vários exames de sangue para diagnóstico precoce da doença de Alzheimer estão sendo desenvolvidos”, acrescentou Klein. “A promessa de um melhor diagnóstico precoce – combinado com medicamentos que possam deter a doença – é o objetivo.”
A equipa está actualmente a testar o NU-9 em modelos adicionais da doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal de doença de início tardio que reflecte melhor o envelhecimento humano típico. Os investigadores também planeiam acompanhar os animais durante um longo período de tempo para determinar se os animais tratados desenvolvem sintomas, e planeiam estudar como a intervenção precoce com NU-9 afeta a memória e a saúde neuronal ao longo do tempo.
O estudo, Identificação de um subtipo de oligômero beta amilóide associado à Glia e resgate de astrogliose reativa pelo inibidor NU-9, foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessão AG061708).
