Um estudo mostra que restaurar o equilíbrio energético do cérebro pode não apenas retardar a doença de Alzheimer, mas também revertê-la.
- Durante mais de um século, a doença de Alzheimer foi considerada permanente e incurável uma vez iniciada. Como resultado, a maior parte da investigação centra-se na prevenção da doença ou no abrandamento da sua progressão, em vez de tentar revertê-la.
- Ao estudar vários modelos de ratos com doença de Alzheimer, juntamente com tecido cerebral de Alzheimer humano, os investigadores identificaram um importante problema biológico no cerne da doença. Eles descobriram que a incapacidade do cérebro de manter níveis saudáveis de uma molécula vital de energia celular chamada NAD+ desempenha um papel importante no desenvolvimento da doença de Alzheimer.
- Em modelos animais, a manutenção de níveis normais de NAD+ no cérebro preveniu o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Ainda mais surpreendente, restaurar o equilíbrio NAD+ depois que a doença já estava em curso permitiu ao cérebro reparar os danos e restaurar totalmente a função cognitiva.
- Estes resultados sugerem que os tratamentos destinados a restaurar o equilíbrio energético do cérebro poderiam potencialmente levar a terapia da doença de Alzheimer para além da desaceleração do declínio e para uma recuperação significativa.
- As descobertas também abrem a porta para futuras pesquisas, incluindo a exploração de estratégias adicionais e ensaios clínicos cuidadosamente elaborados para determinar se esses resultados podem ser traduzidos para os pacientes.
Uma visão de longa data da doença de Alzheimer está sendo questionada
Por mais de 100 anos, a doença de Alzheimer (DA) tem sido amplamente considerada uma doença que não pode ser revertida. Devido a esta crença, a maioria dos esforços científicos concentra-se na prevenção de doenças ou no retardamento da sua progressão, em vez de tentar restaurar a função cerebral perdida. Mesmo depois de décadas de investigação e de milhares de milhões de dólares em investimento, nunca foi concebido nenhum ensaio clínico para a doença de Alzheimer para reverter a doença e restaurar a capacidade cognitiva.
Essa suposição de longa data está agora sendo contestada por pesquisadores de hospitais universitários, da Case Western Reserve University e do Louis Stokes Cleveland VA Medical Center. O seu trabalho pretendia responder a uma questão ousada: os cérebros já danificados pela doença de Alzheimer podem recuperar?
Nova pesquisa se concentra na falha de energia cerebral
A pesquisa foi liderada por Kalyani Chouby, Ph.D., do laboratório de Pieper, e publicada em 22 de dezembro. Medicina de relatórios celulares. Ao examinar o tecido cerebral humano com Alzheimer e vários modelos pré-clínicos de ratos, a equipe identificou um mau funcionamento biológico fundamental no cerne da doença. Eles descobriram que a incapacidade do cérebro de manter níveis normais de uma molécula crítica de energia celular chamada NAD+ desempenha um papel importante no desenvolvimento da doença de Alzheimer. É importante ressaltar que a manutenção de um equilíbrio adequado de NAD+ tem sido demonstrada em modelos experimentais não apenas para prevenir doenças, mas também para revertê-las.
Os níveis de NAD+ diminuem naturalmente em todo o corpo, incluindo o cérebro, com a idade. Quando o NAD+ cai muito, as células perdem a capacidade de realizar processos básicos necessários para o funcionamento normal e a sobrevivência. Os investigadores descobriram que este declínio foi muito mais grave nos cérebros das pessoas com doença de Alzheimer. O mesmo padrão foi observado em modelos da doença em ratos.
Como a doença de Alzheimer foi modelada em laboratório
Embora a doença de Alzheimer ocorra apenas em humanos, os cientistas a estudam usando camundongos especialmente projetados que carregam mutações genéticas conhecidas por causarem a doença em humanos. Neste estudo, os pesquisadores usaram dois desses modelos. Um grupo de ratos carregava diversas mutações humanas que afetam o processamento da amiloide, enquanto o outro carregava uma mutação humana na proteína tau.
As anormalidades da amiloide e da tau estão entre os primeiros e mais significativos sinais da doença de Alzheimer. Em ambos os modelos de camundongos, essas mutações resultaram em extensos danos cerebrais que refletem de perto a doença humana. Estes incluíram perturbação da barreira hematoencefálica, danos nas fibras nervosas, inflamação crónica, redução da formação de novos neurónios no hipocampo, enfraquecimento da comunicação entre as células cerebrais e extensos danos oxidativos. Os ratos também desenvolveram graves problemas cognitivos e de memória semelhantes aos observados em humanos com doença de Alzheimer.
Testando se os danos do Alzheimer podem ser revertidos
Depois de confirmar que os níveis de NAD+ foram drasticamente reduzidos nos cérebros de humanos e ratos com doença de Alzheimer, a equipa explorou duas possibilidades. Eles testaram se a manutenção do equilíbrio de NAD+ antes do início dos sintomas poderia prevenir a doença de Alzheimer e se a restauração deste equilíbrio depois de a doença já ter progredido poderia revertê-la.
Esta abordagem baseia-se no trabalho anterior do grupo, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences USA, que mostrou que a restauração do equilíbrio NAD+ levou à recuperação estrutural e funcional após lesões cerebrais graves e de longo prazo. No presente estudo, os pesquisadores usaram um composto farmacológico bem caracterizado chamado P7C3-A20, desenvolvido no laboratório de Pieper, para restaurar o equilíbrio de NAD+.
A recuperação cognitiva completa é observada em doenças avançadas
Os resultados foram impressionantes. A manutenção do equilíbrio NAD+ protegeu os ratos do desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas o que foi ainda mais surpreendente foi o que aconteceu quando o tratamento foi iniciado depois de a doença já estar em fase avançada. Nestes casos, restaurar o equilíbrio do NAD+ permitiu ao cérebro reparar os danos patológicos subjacentes causados pelas mutações genéticas.
Ambos os modelos de ratos mostraram recuperação completa da função cognitiva. Esta recuperação também se reflectiu em análises ao sangue que mostraram níveis normalizados de tau-217 fosforilado, um biomarcador clínico recentemente aprovado utilizado para diagnosticar a doença de Alzheimer em humanos. Estas descobertas forneceram fortes evidências de reversão da doença e destacaram um potencial biomarcador para futuros testes em humanos.
Pesquisadores expressam otimismo cauteloso
“Ficamos muito entusiasmados e encorajados com nossos resultados”, disse Andrew A. Pieper, MD, autor sênior do estudo e diretor do Centro de Medicamentos para a Saúde do Cérebro do Harrington Discovery Institute em UH. “A restauração do equilíbrio energético cerebral alcançou recuperação patológica e funcional em ambas as linhagens de camundongos com doença de Alzheimer avançada. Ver esse efeito em dois modelos animais muito diferentes, cada um com causas genéticas diferentes, fortalece a ideia de que o reequilíbrio do NAD+ no cérebro pode ajudar os pacientes a se recuperarem da doença de Alzheimer.”
Dr. Pieper também ocupa a Cátedra Morley-Maser em Neuropsiquiatria na UH e CWRU. Ele trabalha como psiquiatra e investigador no Centro Clínico e Educacional de Pesquisa Geriátrica Louis Stokes VA. (GRECC).
Uma mudança na forma como a doença de Alzheimer é vista
As descobertas sugerem mudanças fundamentais na abordagem da doença de Alzheimer no futuro. “A principal descoberta é uma mensagem de esperança – os efeitos da doença de Alzheimer podem inevitavelmente ser permanentes”, disse o Dr. Pieper. “Um cérebro danificado pode, sob certas condições, recuperar e recuperar a função.”
Dr. Chaubi acrescentou: “Em nosso estudo, demonstramos uma maneira de conseguir isso com base em medicamentos em modelos animais, e também identificamos proteínas candidatas no cérebro humano com DA que podem estar envolvidas na capacidade de reverter a DA”.
Por que esta abordagem é diferente dos suplementos nutricionais
Dr. Pieper alertou contra confundir esta estratégia com precursores NAD+ vendidos sem receita médica. Ele observou que tais suplementos demonstraram, em estudos com animais, elevar o NAD+ a níveis perigosamente altos que promovem o câncer. O método utilizado neste estudo baseia-se no P7C3-A20, um agente farmacológico que ajuda as células a manter um equilíbrio saudável de NAD+ durante o estresse extremo, sem aumentar os níveis além da faixa normal.
“Isso é importante quando se considera o atendimento ao paciente, e os médicos devem considerar a possibilidade de que estratégias terapêuticas destinadas a reequilibrar o equilíbrio energético do cérebro possam oferecer um caminho para a recuperação da doença”, disse o Dr. Pieper.
Próximas etapas para testes em humanos
A pesquisa também abre portas para mais pesquisas e possíveis testes em humanos. A tecnologia está sendo comercializada atualmente pela Glengary Brain Health, com sede em Cleveland, co-fundada pelo Dr.
“Esta nova abordagem terapêutica para a recuperação deve ser traduzida em ensaios clínicos humanos cuidadosamente concebidos para determinar se a eficácia observada em modelos animais é aplicável aos seres humanos”, explicou o Dr. Pieper. “Os próximos passos adicionais para o estudo laboratorial incluem identificar quais aspectos do equilíbrio energético do cérebro são mais importantes para a recuperação, identificar e avaliar abordagens adicionais para reverter a doença de Alzheimer e investigar se esta abordagem de recuperação também é eficaz em outras formas de doenças neurodegenerativas crônicas relacionadas à idade”.
