Na Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), o pesquisador Leonardo Ferreira, Ph.D., está liderando um esforço ambicioso para mudar a forma como o diabetes tipo 1 (DM1) é tratado. Com 1 milhão de dólares em apoio da Breakthrough T1D, uma organização líder global em investigação e defesa, Ferreira e colaboradores de instituições parceiras estão a testar uma nova estratégia destinada a tratar e potencialmente curar a doença.
A sua abordagem combina investigação em células estaminais, imunologia e transplante. O objetivo principal é simples, mas ousado: restaurar células beta produtoras de insulina em pessoas com DM1 sem a necessidade de medicamentos imunossupressores.
“Esses prêmios apoiam o trabalho mais promissor que poderia avançar significativamente no caminho para a cura do diabetes tipo 1”, disse Ferreira. “Isso é o que o Breakthrough T1D vê como a próxima onda na terapia do diabetes tipo 1”.
Criando um sistema imunológico para proteger as células de insulina
Ferreira é especialista em modificar o sistema imunológico por meio de receptores de antígenos quiméricos, ou CARs. Esses receptores projetados ajudam a direcionar as células T reguladoras, conhecidas como Tregs, para alvos específicos no corpo. Tregs desempenham um papel importante na manutenção das respostas imunológicas sob controle e na prevenção de danos excessivos, incluindo os ataques autoimunes observados no DM1. Simplificando, eles atuam como guarda-costas, evitando que o sistema imunológico vá longe demais e danifique tecidos saudáveis.
Ele trabalha junto com dois colaboradores famosos. Holger Ras, PhD, professor associado de farmacologia e terapêutica na Universidade da Flórida, é líder na pesquisa com células-tronco para DM1. Muitos cientistas vêem este campo como o futuro do transplante porque as células estaminais podem fornecer um fornecimento virtualmente ilimitado de células das ilhotas para investigação e utilização clínica. Michael Brehm, PhD, da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, completa a equipe. Ele é conhecido por desenvolver modelos de camundongos humanizados que ajudam os pesquisadores a estudar as respostas imunológicas e metabólicas dos humanos no DM1.
O que acontece no diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 (DT1) é uma condição autoimune na qual o sistema imunológico ataca erroneamente as células beta produtoras de insulina do pâncreas. Sem essas células, o corpo não consegue regular adequadamente os níveis de açúcar no sangue. Pessoas com DM1 devem monitorar de perto seus níveis de glicose e contar com injeções de insulina para sobreviver. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, cerca de 1,5 milhão de americanos vivem com a doença. Com o tempo, isso pode levar a complicações graves, incluindo danos nos nervos, cegueira, coma e até morte.
O novo prêmio Breakthrough T1D baseia-se em uma bolsa Discovery Pilot 2021 do Instituto de Pesquisa Clínica e Translacional da Carolina do Sul (SCTR), que reuniu Ferreira e Russ pela primeira vez. Este apoio inicial lançou as bases para este projecto maior, que poderá mudar significativamente a forma como o DM1 é tratado.
Uma estratégia de terapia celular em duas partes
No DM1, as células beta são destruídas porque o sistema imunológico não as reconhece mais como parte do corpo. Para pacientes com casos graves que são difíceis de controlar com insulina exógena, os médicos podem realizar um transplante de células de ilhotas que inclua células beta.
No entanto, esta opção enfrenta dois problemas graves. Primeiro, o transplante de ilhotas depende do tecido do doador e as células beta não são suficientes. Para colmatar esta lacuna, a equipa de investigação está a produzir as suas próprias células de ilhotas, derivadas de células estaminais, em laboratório.
O segundo problema é a rejeição imunológica. As células beta transplantadas, como qualquer tecido estranho, podem ser atacadas pelo sistema imunológico. É aqui que a experiência de Ferreira em engenharia imunológica se torna importante. Tregs ajudam naturalmente a acalmar a resposta imunológica. Ferreira modifica essas células com um CAR que reconhece uma proteína de superfície específica localizada nas células beta. Isso funciona como um sinal de GPS, guiando os Tregs com precisão até as células transplantadas.
Uma vez lá, os Tregs projetados funcionam como “guarda-costas” direcionados, protegendo as células beta do ataque imunológico. A interação funciona como uma fechadura e uma chave. Quando o receptor no Treg corresponde à proteína da célula beta, ele sinaliza o desligamento do sistema imunológico. Juntas, as células beta e Tregs formam uma parceria protetora que ajuda a manter a produção de insulina após o transplante.
Evitar medicamentos imunossupressores
Uma das principais vantagens desta terapia celular combinada é que ela pode eliminar a necessidade de medicamentos imunossupressores. Esses medicamentos geralmente são necessários após um transplante, mas apresentam riscos significativos a longo prazo, especialmente para crianças.
As células beta produzidas em laboratório também poderiam resolver o problema de longa data da escassez de tecido doador. Atualmente, um único transplante pode exigir células beta de três a quatro doadores, enquanto a maioria dos transplantes de órgãos envolve uma correspondência de um para um. Em contraste, as células beta projetadas pela equipe podem ser produzidas em laboratório, congeladas e armazenadas sem perda de qualidade. Isto abre a porta para suprimentos escalonáveis e confiáveis para terapias futuras.
O objetivo final é criar uma terapia completa e pronta para uso que combine Tregs projetados com células beta cultivadas em laboratório. Esse tratamento pode ser generalizado e realizado por meio de transplantes.
“Estamos tentando desenvolver uma terapia que funcione para todas as pessoas com diabetes tipo 1 em todos os estágios, mesmo para pessoas que têm a doença há anos e não têm mais células beta”, disse Ferreira.
Testes de durabilidade e impacto de longo prazo
A transição desta terapia para uso clínico exigirá tempo e pesquisas adicionais. Várias questões permanecem, incluindo quanto tempo duram os efeitos protetores. Em estudos pré-clínicos utilizando ratos humanizados, os benefícios duraram até um mês, o período mais longo estudado até agora. O novo financiamento permitirá aos investigadores explorar formas de alargar esta protecção, melhorar os métodos de administração e determinar se doses múltiplas podem produzir resultados mais duradouros.
Ao combinar a biologia das células estaminais, a edição genética e a regulação imunitária, a equipa está a desenvolver mais do que uma terapia. Eles constroem a base para ensinar o corpo a se reparar. Se for bem sucedido, este trabalho poderá eventualmente libertar os pacientes das injeções diárias de insulina e transformar o tratamento da diabetes tipo 1 de um tratamento para toda a vida numa verdadeira cura.
As consequências vão além do diabetes. O sucesso pode significar grandes avanços na medicina regenerativa e na terapia imunológica.
“Acho que isso pode mudar a forma como a medicina é feita”, disse Ferreira. “Em vez de tratar os sintomas, podemos realmente substituir as células que faltam. Ao fazer este trabalho, provavelmente compreenderemos melhor como o DM1 começa, como se desenvolve e como pode ser tratado”.
