Cientistas do Centro de Medicina Personalizada da Clínica Mayo identificaram uma variante genética rara que pode causar diretamente doença hepática gordurosa relacionada à disfunção metabólica, anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
Os pesquisadores acreditavam anteriormente que a condição se desenvolvia principalmente devido a uma combinação de suscetibilidade genética e estilo de vida ou influências ambientais. No entanto, as conclusões publicadas em hepatologia mostram que, em certos casos, uma única mutação hereditária pode desempenhar um papel importante no desencadeamento da doença.
A equipe localizou uma variante do gene MET, que desempenha um papel importante na reparação do fígado e na forma como o corpo processa a gordura. Quando este gene não funciona adequadamente, a gordura começa a acumular-se dentro das células do fígado. Esse acúmulo pode levar à inflamação. Com o tempo, a inflamação pode progredir para fibrose e cicatrizes que endurecem o fígado. Em estágios mais avançados, a doença pode evoluir para cirrose, que pode causar danos permanentes ao fígado ou até mesmo câncer de fígado.
Aproximadamente um terço dos adultos em todo o mundo sofre de doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica. Espera-se que sua forma mais grave, associada à disfunção metabólica, a esteato-hepatite, se torne a principal causa de cirrose e a principal causa de transplante de fígado em um futuro próximo.
“Esta descoberta abre uma janela para como variantes genéticas hereditárias raras podem causar doenças comuns”, diz o autor principal Filippo Pinto i Vairo, MD, diretor médico do Programa de Doenças Raras e Não Diagnosticadas do Centro de Medicina Individualizada da Clínica Mayo. “Isso fornece uma nova visão sobre a patogênese desta doença e potenciais alvos terapêuticos para pesquisas futuras”.
Caso familiar revela pista genética
A descoberta começou com a análise genômica de uma mulher e de seu pai, ambos com esteatohepatite associada a disfunção metabólica. Curiosamente, nenhum deles tinha diabetes ou colesterol alto, os dois fatores de risco mais comuns associados ao acúmulo de gordura no fígado.
Como as explicações convencionais não se aplicavam, os investigadores realizaram uma extensa análise genética, examinando o ADN de mais de 20.000 genes. Durante esta pesquisa, eles descobriram uma mudança pequena, mas potencialmente significativa, no gene MET.
Trabalhando com cientistas do Centro John e Linda Mellows de Ciências Genômicas e Medicina de Precisão da Faculdade de Medicina de Wisconsin, liderados por Raul Urrutia, MD, a equipe de pesquisa confirmou que essa mutação interfere em um processo biológico crítico.
Os genes são compostos de letras químicas que contêm instruções sobre como o corpo funciona. Neste caso, uma letra trocada na sequência de DNA interrompeu a mensagem, impedindo o fígado de processar a gordura adequadamente. Esta variante genética rara encontrada numa família não foi previamente documentada na literatura científica ou em bases de dados genéticas disponíveis publicamente.
“Este estudo demonstra que as doenças raras não são raras, mas muitas vezes estão escondidas num grande número de doenças complexas, destacando o enorme poder da medicina personalizada na sua identificação e permitindo o desenvolvimento de diagnósticos avançados e terapias direcionadas”, afirma o Dr.
Um grande estudo de todo o genoma encontra variantes semelhantes
Para entender se esta mutação pode aparecer em outros pacientes, os pesquisadores analisaram dados do estudo Tapestry da Clínica Mayo. Esta iniciativa de sequenciamento de exoma em grande escala visa identificar fatores genéticos que influenciam as doenças.
O Projeto Tapestry examinou o DNA germinativo de mais de 100.000 participantes nos Estados Unidos, criando um extenso banco de dados genômico que apoia pesquisas sobre condições de saúde estabelecidas e emergentes.
Entre os quase 4.000 adultos do estudo Tapestry que apresentavam disfunção metabólica associada à doença hepática gordurosa, cerca de 1% eram portadores de variantes raras do mesmo gene MET que podem contribuir para a doença. Quase 18% destas variantes ocorreram na mesma região-chave identificada na família original, reforçando a evidência de que este gene desempenha um papel na doença hepática.
“Esta descoberta pode impactar potencialmente centenas de milhares, senão milhões, de pessoas em todo o mundo que sofrem de disfunção metabólica ou estão em risco de desenvolver doença hepática esteato-hepática”, disse Konstantinos Lazaridis, MD, principal autor e diretor executivo do Carlson and Nelson Endowed Center for Personalized Medicine.
Dr. Lazaridis também enfatizou a importância do estudo Tapestry na identificação dos fatores genéticos ocultos da doença.
“Depois de identificar a variante patogénica, o levantamento do nosso repositório de dados Tapestry dá-nos uma visão mais clara das camadas ocultas da doença, e esta descoberta é uma das primeiras a demonstrar o seu significado científico”, diz o Dr. “Esta descoberta sublinha a importância de estudar doenças familiares e os benefícios de conjuntos de dados genômicos em grande escala que podem revelar variações genéticas raras com implicações mais amplas para a saúde da população”.
A genômica de precisão ajuda a resolver mistérios médicos
As descobertas também destacam o papel crescente da medicina genômica nos cuidados clínicos da Clínica Mayo. Investigadores e médicos utilizam cada vez mais tecnologias genéticas avançadas para ajudar a descobrir as causas de doenças complexas.
Desde o seu lançamento em 2019, o Programa de Doenças Raras e Não Diagnosticadas proporcionou a mais de 3.200 pacientes acesso a testes genómicos abrangentes. O programa trabalha com cerca de 300 médicos em 14 departamentos da Mayo Clinic para fornecer diagnósticos precisos para pacientes com condições difíceis de diagnosticar, incluindo doenças hepáticas raras.
Os investigadores afirmam que estudos futuros irão explorar como esta descoberta, relacionada com a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, poderia orientar o desenvolvimento de terapias específicas e melhorar a forma como a doença é diagnosticada e tratada.
