O cérebro depende de inúmeras mensagens químicas para manter suas redes funcionando perfeitamente. Uma maneira de pensar neste sistema é como um semáforo direcionando os carros através de uma cidade movimentada. O novo estudo concentrou-se no óxido nítrico, um mensageiro químico comum no cérebro. Os pesquisadores descobriram que, em algumas formas de autismo, o aumento dos níveis desta molécula pode parar de agir como um sinal útil e, em vez disso, comportar-se mais como um “botão preso”.
Quando o óxido nítrico desencadeia esta cadeia de eventos, uma importante proteína protetora chamada TSC2 começa a desaparecer. O TSC2 normalmente ajuda a regular um sistema básico de controle celular conhecido como mTOR, que controla processos como o crescimento celular e a produção de proteínas. Sem esta proteção, a atividade do mTOR pode exceder os níveis normais. O que é encorajador é que quando os cientistas bloquearam este passo específico da reacção em cadeia, a actividade celular regressou a um equilíbrio mais saudável. Este resultado aponta para um lugar mais preciso para os investigadores se concentrarem no estudo da biologia do autismo e de possíveis tratamentos futuros.
Óxido nítrico e a conexão cerebral
O óxido nítrico é geralmente um dos ajudantes silenciosos do cérebro. Esta pequena molécula move-se facilmente entre as células, ajudando a afinar a comunicação e a acelerar a capacidade de resposta dos circuitos neurais. No entanto, uma nova pesquisa da Universidade Hebraica de Jerusalém mostra que, em alguns casos de transtorno do espectro do autismo (TEA), o óxido nítrico também pode desencadear uma sequência bioquímica que coloca um importante sistema celular em atividade.
O trabalho foi liderado pelo professor Haitham Amal, professor de ciências do cérebro da família Sattel, e o primeiro autor foi o pós-doutorado Shashank Ojha. O estudo foi publicado em Psiquiatria molecularuma das principais revistas em psiquiatria e parte do grupo editorial Nature. Os pesquisadores estudaram como três componentes principais interagem nas células cerebrais: o óxido nítrico, a proteína protetora TSC2 e a via mTOR, que desempenha um papel central no controle de como as células crescem e produzem proteínas.
Os cientistas há muito suspeitam que a sinalização mTOR anormal pode estar ligada ao TEA. A via biológica que liga os factores de risco a estas alterações cerebrais permanece obscura.
Como o óxido nítrico altera a proteína TSC2
Para investigar esse mecanismo, a equipe se concentrou em um processo bioquímico conhecido como S-nitrosilação. Este processo ocorre quando o óxido nítrico se liga às proteínas e altera o seu comportamento.
Usando uma análise sistemática de proteínas, os pesquisadores descobriram que essa modificação afetou muitas proteínas associadas à via mTOR. Esta observação os levou a estudar o TSC2 mais de perto. Em condições normais, o TSC2 funciona como um freio que mantém a atividade do mTOR sob controle.
Seus experimentos mostraram que o óxido nítrico pode modificar o TSC2 de uma forma que o marca para remoção da célula. À medida que os níveis de TSC2 caem, o seu efeito inibitório é atenuado e a sinalização mTOR é aumentada. Como o mTOR regula a produção de proteínas e outras atividades celulares importantes, a ativação excessiva pode interferir na função e na comunicação neuronal.
Interrupção de uma reação em cadeia molecular
Os pesquisadores então examinaram se esse caminho poderia ser interrompido. Eles usaram métodos farmacológicos que reduzem a produção de óxido nítrico nos neurônios.
Quando a sinalização do óxido nítrico foi reduzida, a modificação do TSC2 não ocorreu mais. Como resultado, a atividade do mTOR voltou aos níveis normais. A equipe também viu melhorias nas medições relacionadas à tradução alterada de proteínas e aos efeitos celulares relacionados ao autismo em seu sistema experimental.
Como estratégia adicional, os cientistas criaram uma versão modificada da proteína TSC2 que resiste à modificação associada ao óxido nítrico. O bloqueio dessa única etiqueta química ajudou a manter os níveis normais de TSC2 e a reduzir as alterações posteriores associadas à sinalização excessiva de mTOR. Estes resultados apoiam a ideia de que esta modificação específica pode desempenhar um papel importante na promoção da via.
Evidências de crianças com autismo
O estudo também incluiu amostras clínicas de crianças com diagnóstico de TEA. Estas amostras foram obtidas de crianças com mutações SHANK3, bem como de crianças com TEA idiopático (casos sem uma única causa genética conhecida). Os participantes foram recrutados por Adi Aran, MD.
Os pesquisadores encontraram padrões nessas amostras que eram consistentes com as descobertas laboratoriais. Especificamente, observaram uma diminuição nos níveis de TSC2 e um aumento na atividade da via de sinalização mTOR. Estas observações acrescentam um significado real ao mecanismo molecular identificado no estudo.
“O autismo não é uma doença única com uma causa única, e não esperamos que um único caminho possa explicar todos os casos”, disse o professor Haitham Amal. “Mas ao identificar uma cadeia de eventos mais precisa, como as mudanças relacionadas ao óxido nítrico podem afetar um regulador chave como o TSC2 e, por sua vez, o mTOR, esperamos fornecer um mapa mais claro para pesquisas futuras e, em última análise, ideias terapêuticas mais direcionadas”.
Novos rumos na pesquisa do autismo
As descobertas destacam a importância potencial do desenvolvimento de inibidores de óxido nítrico como possíveis ferramentas para pesquisa e tratamento de TEA. Ao identificar a conexão específica do óxido nítrico-TSC2-mTOR, o estudo oferece uma nova estrutura para a compreensão de como a sinalização celular pode se tornar desequilibrada no autismo.
Esta imagem mais clara do caminho biológico também poderia ajudar os cientistas a identificar novos alvos para terapia e orientar pesquisas futuras destinadas a restaurar a sinalização cerebral normal.
Sobre o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)
O TEA é um distúrbio do sistema nervoso associado a diferenças na comunicação social e no comportamento. A doença varia muito de pessoa para pessoa e muitos fatores genéticos e biológicos podem influenciar o risco e os resultados.
Os pesquisadores estão investigando cada vez mais vias celulares como o mTOR porque elas desempenham um papel crítico na forma como as células cerebrais crescem, se adaptam e formam conexões. Compreender esses caminhos pode abrir novas oportunidades para tratamentos futuros.
