O transtorno depressivo maior (TDM) é um importante problema de saúde global e uma das principais causas de incapacidade. Cerca de 30% das pessoas diagnosticadas com depressão desenvolvem depressão resistente ao tratamento (TRD), o que significa que os seus sintomas não melhoram o suficiente com os antidepressivos padrão. A cetamina ganhou atenção como um antidepressivo de ação rápida para pessoas com TEPT. No entanto, os cientistas não compreendem totalmente como funciona no cérebro humano, dificultando o refinamento e a personalização deste tratamento.
Um novo estudo publicado em Psiquiatria molecular Em 5 de março de 2026, ele tentou explicar esse mistério. O estudo foi liderado pelo professor Takuya Takahashi, do Departamento de Fisiologia da Escola Médica da Cidade de Yokohama, no Japão. A equipe usou uma técnica avançada de imagem de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para observar diretamente as alterações no receptor de glutamato do ácido propiônico α-amino-3-hidroxi-5-marcado-4-isoxazol (AMPAR). Este receptor é uma proteína chave que ajuda a regular a comunicação entre as células cerebrais e desempenha um papel importante na plasticidade sináptica e na sinalização glutamatérgica em pacientes que recebem cetamina.
O professor Takahashi explicou: “Embora a cetamina tenha demonstrado um rápido efeito antidepressivo em pacientes com depressão resistente ao tratamento, o seu mecanismo molecular no cérebro humano permanece obscuro”.
Imagem de receptor cerebral com um novo rastreador PET
O estudo contou com um traçador PET desenvolvido anteriormente pela equipe conhecido como (¹¹C)K-2. Este rastreador permite aos cientistas visualizar AMPARs na superfície das células diretamente no cérebro humano vivo. Estudos anteriores em laboratório e em animais demonstraram que os efeitos antidepressivos da cetamina estão relacionados à atividade AMPAR. Um novo estudo fornece a primeira evidência direta de que esse processo ocorre em humanos.
Para conduzir o estudo, os pesquisadores combinaram dados de três ensaios clínicos registrados realizados no Japão. O grupo de estudo incluiu 34 pacientes com diagnóstico de DRT e 49 participantes saudáveis que serviram como controle.
Os pacientes receberam cetamina intravenosa ou placebo por duas semanas. Imagens PET do cérebro foram realizadas antes do tratamento e novamente após a última infusão. Esta abordagem permitiu aos pesquisadores comparar as mudanças no nível e distribuição de AMPARs no cérebro ao longo do tempo.
Alterações cerebrais específicas da região associadas ao alívio dos sintomas
Os resultados mostraram que as pessoas com TRD apresentavam extensas anormalidades na densidade AMPAR em comparação com participantes saudáveis. Estas diferenças apareceram em regiões específicas do cérebro, e não no cérebro como um todo.
A cetamina não produziu mudanças uniformes em todo o cérebro. Em vez disso, as melhorias nos sintomas depressivos foram associadas a ajustes dinâmicos específicos da região nos níveis de AMPAR. Algumas áreas do córtex cerebral apresentaram aumento da densidade de receptores, enquanto áreas associadas ao processamento de recompensas, especialmente a habênula, apresentaram diminuição. Estas mudanças regionais estiveram intimamente associadas à melhoria dos sintomas depressivos dos pacientes.
“O efeito antidepressivo da cetamina em pacientes com DRT é mediado por mudanças dinâmicas nos AMPARs no cérebro humano vivo”, explicou o professor Takahashi. “Usando um novo rastreador PET, (11C)K-2, conseguimos visualizar como a cetamina altera a distribuição de AMPARs em regiões específicas do cérebro e como essas alterações se correlacionam com a melhora dos sintomas depressivos.”
Estas observações fornecem evidências diretas em humanos que apoiam mecanismos previamente identificados em estudos com animais e os ligam aos efeitos clínicos reais dos antidepressivos.
Um potencial biomarcador para prever a resposta ao tratamento
As descobertas não apenas esclarecem como funciona a cetamina. Eles também podem ter valor clínico prático. Imagens PET de AMPARs poderiam servir potencialmente como um biomarcador para ajudar os médicos a avaliar e prever como as pessoas com TRD responderão ao tratamento com cetamina.
Como muitos pacientes não respondem aos antidepressivos padrão, a identificação de marcadores biológicos confiáveis de resposta ao tratamento continua sendo um objetivo importante na saúde mental.
Rumo a um tratamento mais personalizado da depressão
Ao permitir que os cientistas observem diretamente a atividade AMPAR no cérebro humano vivo, esta pesquisa ajuda a preencher uma lacuna de longa data entre a pesquisa laboratorial e a psiquiatria clínica. As descobertas identificam a modulação AMPAR como um mecanismo central subjacente aos rápidos efeitos antidepressivos da cetamina e sugerem que a imagem PET dos AMPARs pode orientar estratégias de tratamento mais personalizadas no futuro.
Em última análise, este trabalho poderia apoiar o desenvolvimento de terapias mais precisas para pessoas que vivem com depressão resistente ao tratamento.
Este trabalho foi apoiado pelo Ministério da Educação, Cultura, Desporto, Ciência e Tecnologia (Fundos Especiais de Coordenação para a Promoção do Desenvolvimento Científico e Tecnológico); Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico (AMED) (números de concessão: JP18dm0207023, JP19dm0207072, JP24wm0625304, JP25gm7010019 e JP20dm0107124); Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência KAKENHI (números de concessão: 22H03001, 20H00549, 20H05922, 23K10432, 19H03587, 20K20603, 22K15793 e 21K07508); Fundação Científica Takeda; Programa de Pesquisa Keio Next Generation; Fundação de Pesquisa Médica SENSHIN; e a Fundação Japonesa de Pesquisa em Farmacologia Clínica.
