Uma equipe liderada pelo neurobiólogo Professor Hilmar Bading, da Universidade de Heidelberg, identificou um processo molecular chave que determina a progressão da doença de Alzheimer. Trabalhando com pesquisadores da Universidade de Shandong (China), os cientistas usaram um modelo de rato com doença de Alzheimer para mostrar que uma interação prejudicial de proteínas causa a morte das células cerebrais, levando ao declínio cognitivo. Os dados obtidos indicam novas oportunidades para o desenvolvimento de métodos de tratamento mais eficazes.
A interação proteica prejudicial envolve dois componentes previamente estudados: o receptor NMDA e o canal iônico TRPM4. Os receptores NMDA desempenham um papel essencial na comunicação entre as células nervosas e estão localizados na superfície das células, tanto nas sinapses como em áreas fora dessas conexões. Eles são ativados pelo glutamato, um neurotransmissor chave.
Quando os receptores NMDA funcionam nas sinapses, eles apoiam a sobrevivência neuronal e ajudam a manter a função cognitiva. No entanto, quando o TRPM4 interage com os receptores NMDA fora da sinapse, altera o seu comportamento de forma prejudicial. Juntos, eles formam o que os pesquisadores descrevem como um “complexo de morte” que pode danificar e matar células nervosas, explica Hilmar Bading, diretor do Instituto de Neurobiologia do Centro Interdisciplinar de Neurologia da Universidade de Heidelberg (IZN).
Uma droga experimental quebra a ligação de uma proteína tóxica
O estudo descobriu que este complexo neurotóxico NMDAR/TRPM4 foi encontrado em níveis significativamente mais elevados em ratos com Alzheimer em comparação com ratos saudáveis. Para atingir esse mecanismo, os pesquisadores usaram um composto chamado FP802, um “inibidor de interface TwinF”, desenvolvido anteriormente pela equipe do professor Bading.
Em experimentos com ratos, o FP802 interrompeu com sucesso a interação entre os receptores TRPM4 e NMDA. A molécula se liga à interface “TwinF” onde as duas proteínas se conectam, impedindo sua interação e destruindo efetivamente o complexo tóxico.
Progressão retardada da doença e memória preservada
“Em camundongos com doença de Alzheimer que receberam a molécula, a progressão da doença foi acentuadamente retardada”, diz o Dr. Jin Yan, ex-integrante da equipe do Professor Bading e agora na FundaMental Pharma. Os animais tratados apresentaram significativamente menos danos celulares típicos associados à doença de Alzheimer. Isto incluiu redução da perda de sinapses e menos danos estruturais e funcionais às mitocôndrias, as potências da célula.
É importante ressaltar que as habilidades de aprendizagem e memória permaneceram praticamente intactas. Os investigadores também observaram uma queda significativa na acumulação de beta-amilóide no cérebro, uma característica da doença de Alzheimer.
Uma nova estratégia de tratamento além da amiloide
O Professor Bading enfatiza que esta abordagem difere das estratégias tradicionais para o tratamento da doença de Alzheimer. “Em vez de visar a formação ou remoção de amiloide do cérebro, bloqueamos um mecanismo celular a jusante, o complexo NMDAR/TRPM4, que pode causar a morte das células nervosas e – num ciclo de feedback promotor de doenças – facilita a formação de depósitos de amiloide”, explica ele.
Estudos anteriores da equipe mostraram que o FP802 também proporciona efeitos neuroprotetores em modelos de esclerose lateral amiotrófica (ELA), outra doença neurodegenerativa que envolve a mesma interação proteica.
Potencial futuro e próximos passos
Os investigadores acreditam que este inibidor pode representar uma estratégia amplamente aplicável para retardar ou travar doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a ELA. No entanto, o professor Bading alerta que o uso clínico ainda está muito distante. “Os resultados preliminares são muito promissores num contexto pré-clínico, mas são necessários um desenvolvimento farmacológico abrangente, experiências toxicológicas e estudos clínicos para concretizar possíveis aplicações em humanos”, diz ele.
Esforços estão atualmente em andamento em colaboração com a FundaMental Pharma para refinar ainda mais o FP802 para potencial uso terapêutico.
Financiamento e publicação
A pesquisa foi apoiada pela Fundação Alemã de Pesquisa, pelo Conselho Europeu de Pesquisa, pelo antigo Ministério Federal de Educação e Pesquisa, pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China e pela província de Shandong, no leste da China. Os resultados foram publicados na revista Psiquiatria molecular.
