Uma dieta rica em gordura é um dos fatores de risco mais fortes para câncer de fígado. Um novo estudo do MIT esclarece por que isso acontece, mostrando que uma dieta rica em gordura pode alterar significativamente as células do fígado de forma a aumentar a probabilidade de desenvolver câncer.
Os pesquisadores descobriram que quando o fígado é repetidamente exposto a uma dieta rica em gordura, as células maduras do fígado, chamadas hepatócitos, sofrem alterações graves. Em vez de permanecerem totalmente especializadas, essas células transitam para um estado mais primitivo, semelhante ao das células-tronco. Esta transformação permite-lhes suportar melhor o stress causado pelo excesso de gordura, mas com o tempo também aumenta a sua vulnerabilidade ao cancro.
“Quando as células são forçadas a enfrentar repetidamente um estresse como uma dieta rica em gordura, elas farão coisas que as ajudarão a sobreviver, mas correndo o risco de aumentar a suscetibilidade a tumores”, diz Alex K. Schalek, diretor do Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES), professor JW Kieckhefer no IMES e no Departamento de Química, e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer no MIT. instituto, o Instituto Ragon do MGH, MIT e Harvard, e o Instituto de Estudos Avançados do MIT e Harvard.
A equipe também identificou vários fatores de transcrição que parecem regular essa mudança celular. Estes factores poderão eventualmente servir como alvos para medicamentos concebidos para reduzir o risco de formação de tumores em pessoas particularmente vulneráveis.
Xale; Omer Yilmaz, professor associado de biologia no MIT e membro do Instituto Koch; e Wolfram Goesling, codiretor do Programa de Ciências e Tecnologia da Saúde do Instituto de Tecnologia de Harvard, são autores seniores do estudo, que foi publicado em 22 de dezembro em Celular. O estudante de pós-graduação do MIT Constantin Tsouanas, a ex-aluna de pós-graduação do MIT Jessica Shay e o estudante de pós-graduação do MIT Brigham General Mark Sherman estão entre os primeiros autores do artigo.
Como as dietas gordurosas causam a reversão das células do fígado
Dietas ricas em gordura podem causar inflamação e acúmulo de gordura no fígado, levando a uma condição conhecida como doença hepática esteatótica. Esta doença também pode ocorrer devido a estressores metabólicos de longo prazo, como o consumo excessivo de álcool, e pode progredir para cirrose, insuficiência hepática e, eventualmente, câncer.
Neste estudo, os investigadores procuraram compreender como as células do fígado respondem a nível molecular quando expostas a uma dieta rica em gordura, concentrando-se em quais genes se tornam mais ou menos activos durante o stress prolongado.
Para investigar esse processo, a equipe alimentou ratos com uma dieta rica em gordura e usou sequenciamento de RNA unicelular para analisar células do fígado em estágios-chave do desenvolvimento da doença. Esta abordagem permitiu-lhes monitorizar as mudanças na actividade genética à medida que os animais progrediam da inflamação do fígado para cicatrizes nos tecidos e, eventualmente, cancro.
Logo no início, os hepatócitos começaram a ativar genes que ajudam as células a sobreviver em ambientes adversos. Estes incluem genes que reduzem a probabilidade de morte celular programada e promovem um maior crescimento celular. Ao mesmo tempo, os genes necessários para a função hepática normal, incluindo aqueles envolvidos no metabolismo e secreção de proteínas, foram gradualmente desligados.
“Parece realmente uma troca que prioriza o que é bom para uma célula individual permanecer viva sob condições estressantes, em detrimento do que o tecido coletivo precisa fazer”, diz Tsouanas.
Algumas dessas mudanças genéticas ocorreram rapidamente, enquanto outras se desenrolaram mais lentamente. A diminuição da produção de enzimas metabólicas, por exemplo, desenvolveu-se durante um período mais longo. No final do estudo, quase todos os ratos alimentados com a dieta rica em gordura desenvolveram cancro do fígado.
Por que as células hepáticas imaturas contribuem para o desenvolvimento do câncer
Os investigadores descobriram que quando as células do fígado estão num estado menos maduro, é mais provável que se tornem cancerígenas se uma mutação prejudicial ocorrer mais tarde.
“Estas células já activaram os genes de que necessitarão para se tornarem cancerígenas. Já se afastaram de uma identidade madura que, de outra forma, reduziria a sua capacidade de reprodução”, diz Tsouanas. “Uma vez que uma célula detecta a mutação errada, é realmente uma questão de raça, e eles já têm uma vantagem sobre algumas dessas características do câncer”.
O estudo também identificou vários genes que parecem coordenar a transição de volta ao estado celular imaturo. Num estudo, um medicamento direcionado a um desses genes (o receptor do hormônio tireoidiano) foi aprovado para tratar uma forma grave de doença hepática gordurosa conhecida como fibrose MASH. Além disso, um medicamento que ativa outra enzima identificada no estudo (HMGCS2) está atualmente sendo testado em ensaios clínicos para doença hepática esteatótica.
Outro alvo promissor identificado no estudo é um fator de transcrição denominado SOX4. Este factor está normalmente activo durante o desenvolvimento intra-uterino e num número limitado de tecidos adultos (mas não no fígado), o que torna a sua activação nas células do fígado particularmente proeminente.
Evidências de doença hepática humana
Depois de identificar estas alterações celulares em ratos, os investigadores examinaram se padrões semelhantes ocorriam em humanos com doença hepática. Eles analisaram amostras de tecido hepático de pacientes em vários estágios da doença, incluindo pessoas que ainda não haviam desenvolvido câncer.
Os resultados refletiram exatamente o que foi visto nos ratos. Com o tempo, o número de genes necessários para a função hepática normal diminuiu, enquanto os genes associados a estados de células imaturas aumentaram. Os pesquisadores também descobriram que esses padrões de expressão genética poderiam ser usados para prever os resultados de sobrevivência dos pacientes.
“Os pacientes que apresentavam maior expressão desses genes de sobrevivência pró-células, que são ativados por uma dieta rica em gordura, sobreviveram menos tempo após o desenvolvimento de tumores”, diz Tsouanas. “E se o paciente tiver menos expressão dos genes que sustentam as funções que o fígado normalmente desempenha, ele também sobrevive menos”.
Embora tenha demorado cerca de um ano para os ratos desenvolverem cancro, os investigadores acreditam que o mesmo processo em humanos provavelmente leva um período de tempo muito mais longo, potencialmente cerca de 20 anos. O tempo exato pode variar dependendo da dieta e de outros fatores de risco, incluindo uso de álcool e infecções virais, que também podem levar as células do fígado a um estado imaturo.
Os danos da dieta podem ser revertidos?
A equipa de investigação planeia agora examinar se as alterações celulares causadas por dietas ricas em gordura podem ser revertidas. Estudos futuros testarão se o retorno a uma dieta mais saudável ou o uso de medicamentos para perda de peso, como os agonistas do GLP-1, podem restaurar o comportamento normal das células do fígado.
Eles também pretendem investigar se os fatores de transcrição identificados no estudo poderiam servir como alvos eficazes de medicamentos para prevenir a progressão do tecido hepático danificado para o câncer.
“Agora temos todos estes novos alvos moleculares e uma melhor compreensão da biologia subjacente, o que pode nos dar novas perspectivas para melhorar os resultados dos pacientes”, diz Schalek.
A pesquisa foi financiada em parte por uma bolsa da Fundação Fanny e John Hertz, da Fundação Nacional de Ciência para Estudos de Pós-Graduação, dos Institutos Nacionais de Saúde e da Iniciativa de Células-Tronco do MIT através da Fundação MIT.
