Os cientistas descobriram que uma poderosa proteína associada ao câncer faz mais do que estimular o crescimento do tumor. Também ajuda as células cancerígenas a sobreviverem, reparando o ADN danificado, uma descoberta que poderá eventualmente melhorar os tratamentos para alguns dos cancros mais mortais.
Um estudo publicado em Genes e desenvolvimentofocado no MYC, uma proteína que é anormalmente ativa na maioria dos cânceres humanos. Pesquisadores da Oregon Health & Science University (OHSU) descobriram que o MYC ajuda diretamente a reparar quebras perigosas no DNA, permitindo que as células tumorais se recuperem da quimioterapia e de outros tratamentos destinados a destruí-las.
Ao ajudar as células cancerígenas a reparar estes danos, o MYC pode contribuir para o aumento da resistência ao tratamento e piores resultados para os pacientes.
“Nosso trabalho mostra que o MYC não apenas ajuda as células cancerígenas a crescer, mas também as ajuda a sobreviver a certos tratamentos destinados a matá-las”, disse a autora sênior Rosalie Sears, Ph.D., Christa L. Lake Chair in Cancer Research e codiretora do OHSU Brenden-Colson Pancreatic Center.
Gabriel Kohn, Ph.D., o primeiro autor do estudo, conduziu a pesquisa enquanto trabalhava no laboratório da Sears na OHSU. Atualmente é estudante de doutorado na Universidade de Würzburg.
“Essas descobertas são particularmente importantes para cânceres agressivos, como o câncer de pâncreas, onde a atividade do MYC é frequentemente muito alta”, disse ele. “As células tumorais nestes cancros sofrem danos significativos no ADN e stress de replicação, mas continuam a sobreviver e a crescer. O nosso trabalho mostra que o MYC ajuda estas células a lidar com este stress, promovendo activamente a reparação do ADN.”
Um papel inesperado para MYC no reparo do DNA
Os cientistas estudam o MYC há décadas devido ao seu papel central no câncer. Normalmente, a proteína atua dentro do núcleo da célula, ativando genes para controlar o crescimento e o metabolismo celular.
Um novo estudo descobriu outra função que não era totalmente compreendida antes. Quando o DNA é danificado pelo rápido crescimento do tumor ou pelo tratamento do câncer, uma versão modificada do MYC se move diretamente para a área danificada e ajuda a montar as proteínas necessárias para o reparo.
“Este é um papel não convencional ou não canônico para o MYC”, disse Sears. “Em vez de controlar a atividade genética, ele atinge fisicamente os locais danificados no DNA e ajuda a introduzir proteínas de reparo”.
Este processo de reparação pode ajudar as células cancerígenas a sobreviver a condições que de outra forma as matariam.
Por que o reparo do DNA é importante no tratamento do câncer
O reparo do DNA é normalmente necessário para células saudáveis. No entanto, isto representa um problema na terapia do cancro porque muitos tratamentos funcionam danificando o ADN do tumor de forma irreparável.
A quimioterapia e a radiação dependem de um número esmagador de células cancerosas com DNA danificado. Se as células tumorais puderem reparar rapidamente esses danos, elas poderão sobreviver ao tratamento e continuar a crescer.
“Os tratamentos contra o câncer geralmente dependem de um número esmagador de células tumorais com danos no DNA”, disse Sears. “Se uma célula cancerígena for muito boa a lidar com estes danos, pode sobreviver ao tratamento e continuar a crescer”.
Os investigadores descobriram que as células que contêm uma forma activa e modificada de MYC reparam os danos no ADN de forma mais eficiente e têm maior probabilidade de sobreviver a condições stressantes, incluindo a exposição a terapias que danificam o ADN.
O efeito foi particularmente notável no cancro do pâncreas, uma das formas mais mortais da doença. Usando dados de tumores de cancro do pâncreas e células obtidas de pacientes, a equipa descobriu que os cancros com elevada atividade MYC também apresentavam um aumento da atividade de reparação do ADN e estavam associados a piores resultados para os pacientes.
As descobertas podem ajudar a explicar por que alguns tumores resistem à quimioterapia e à radiação. Os cancros provocados pelo MYC parecem ser capazes de reparar rapidamente os danos no ADN induzidos pelo tratamento, permitindo-lhes resistir a terapias que normalmente matariam as células tumorais.
“No câncer de pâncreas, o MYC parece ajudar os tumores a tolerar estresse severo”, disse Sears. “Esse estresse é causado pelo rápido crescimento, falta de suprimento sanguíneo e quimioterapia”.
Visando o MYC em futuras terapias contra o câncer
A pesquisa também apoia os esforços contínuos da OHSU para desenvolver tratamentos direcionados ao MYC, algo que os cientistas antes pensavam que não poderia ser feito de forma eficaz.
O MYC há muito é rotulado como “drogável” porque sua estrutura torna difícil para os medicamentos se ligarem a ele com segurança, sem afetar as células saudáveis. No entanto, os investigadores acreditam que o papel recentemente descoberto do MYC na reparação do ADN pode fornecer uma forma mais precisa de atingir a proteína.
“MYC é um dos dois oncogenes mais importantes em todos os cancros humanos”, disse Sears. “Se pudermos interferir no papel do MYC na reparação do ADN – sem desligar tudo o que o MYC faz nas células saudáveis – poderemos tornar as células cancerígenas mais vulneráveis ao tratamento”.
Os pesquisadores da OHSU já estão investigando um inibidor de MYC de primeira classe em um ensaio de “janela de oportunidade”. Num estudo de curto prazo, pacientes com câncer de pâncreas avançado estão sendo submetidos a biópsia antes e depois de tomarem um medicamento chamado OMO-103. O objetivo é entender melhor como o bloqueio do MYC altera os tumores em pacientes reais.
A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer, Institutos Nacionais de Saúde, Prêmio NCI Nos. U01CA294548, U01CA224012, U01CA278923, R01CA186241, R01CA287672, R21CA263996, Prêmio do Departamento de Defesa PA210068, Prêmio Brenden-Colson. Pancreatic Care Center, Krista L. Lake Endowed Chair e Knight Cancer Institute Fellowship. Os autores também reconhecem o suporte técnico do Núcleo de Microscopia de Luz Avançada da OHSU e do Recurso Compartilhado de Citometria de Fluxo apoiado pelo OHSU Knight Cancer Institute.
