Uma equipe internacional de pesquisadores relatou um avanço impressionante em camundongos no combate à doença de Alzheimer, usando nanopartículas especialmente projetadas que fazem muito mais do que entregar medicamentos. Estas partículas microscópicas actuam como um medicamento por si só, ajudando o cérebro a restaurar o seu próprio sistema de limpeza natural e reduzindo drasticamente a acumulação de uma proteína tóxica associada à doença de Alzheimer.
O trabalho foi liderado por cientistas do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan (WCHSU), juntamente com colaboradores do Reino Unido. Seus resultados foram publicados em Transdução de sinal e terapia direcionada.
Em vez de se concentrarem diretamente nos neurônios danificados, os cientistas focaram na barreira hematoencefálica (BHE), uma rede protetora de células e vasos sanguíneos que controla o que entra e sai do cérebro. Na doença de Alzheimer, este sistema entra em colapso gradualmente, permitindo que proteínas prejudiciais se acumulem e eventualmente danifiquem o cérebro.
Os pesquisadores desenvolveram nanopartículas bioativas chamadas “drogas supramoleculares” para ajudar a restaurar essa barreira e restaurar a capacidade do cérebro de remover resíduos.
Reparando o sistema de limpeza do cérebro
O cérebro humano usa uma enorme quantidade de energia. Nos adultos, são necessários cerca de 20% da reserva energética total do corpo e, nas crianças, esse indicador pode chegar a 60%. Para atender a essas demandas, o cérebro depende de uma rede extremamente densa de vasos sanguíneos. Os cientistas estimam que o cérebro contém aproximadamente mil milhões de capilares, com quase todos os neurónios ligados ao seu próprio fornecimento de sangue.
Um crescente conjunto de evidências sugere que estes vasos sanguíneos desempenham um papel muito maior na demência do que se pensava anteriormente. Muitos investigadores acreditam agora que os danos vasculares não são apenas um efeito secundário da doença de Alzheimer, mas podem contribuir activamente para a sua progressão. Estudos recentes também relacionaram a quebra da barreira hematoencefálica ao declínio cognitivo precoce e ao aumento do acúmulo de proteínas tóxicas.
Em condições saudáveis, a barreira hematoencefálica ajuda a limpar o cérebro de resíduos, ao mesmo tempo que bloqueia substâncias nocivas, como toxinas e patógenos. Uma das proteínas residuais mais importantes é a β-amiloide (Aβ), o material pegajoso que forma as placas associadas à doença de Alzheimer.
Em pacientes com doença de Alzheimer, o sistema de eliminação de resíduos do cérebro começa a funcionar mal. À medida que a β-amilóide se acumula, os neurônios são danificados e os problemas de memória pioram.
As placas de Alzheimer desapareceram em poucas horas
Para testar a nova terapia, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados que desenvolvem altos níveis de β-amiloide e declínio cognitivo progressivo semelhante à doença de Alzheimer em humanos.
Os animais receberam apenas 3 doses de nanopartículas. Os efeitos apareceram rapidamente.
“Apenas 1 hora após a injeção, observamos uma redução de 50-60% na quantidade de Aβ no cérebro”, explica Junyan Chen, primeiro coautor do estudo, pesquisador do West China Hospital da Universidade de Sichuan e estudante de pós-graduação na University College London (UCL).
Os resultados a longo prazo foram ainda mais dramáticos. Os cientistas acompanharam os animais durante vários meses através de testes comportamentais e de memória que cobriram diferentes fases da progressão da doença.
Numa experiência, os investigadores trataram um rato de 12 meses de idade (equivalente a um ser humano de 60 anos) e avaliaram-no seis meses depois. Até aquele momento, o animal era aproximadamente comparável a um homem de 90 anos. Apesar da idade, o rato comportou-se como um animal saudável, sem sinais de declínio relacionado com a doença de Alzheimer.
“O efeito de longo prazo vem da restauração do sistema vascular do cérebro. Acreditamos que isso funciona como uma cascata: quando espécies tóxicas como a beta amilóide (Aβ) se acumulam, a doença progride. Mas uma vez que a vasculatura pode funcionar novamente, ela começa a limpar Aβ e outras moléculas prejudiciais, permitindo que todo o sistema restaure o equilíbrio. O que é notável é que nossas nanopartículas agem como drogas e parecem ativar um mecanismo de feedback que retorna essa via de depuração aos níveis normais, “disse Giuseppe Battaglia, professor pesquisador do ICREA no IBEC, Investigador Principal do Grupo de Biônica Molecular e líder do estudo.
Como funcionam as nanopartículas
O foco principal do estudo foi uma proteína chamada LRP1, que atua como sistema de transporte molecular na barreira hematoencefálica. Normalmente, o LRP1 reconhece o β-amilóide, liga-se a ele e o transporta do cérebro para o sangue para eliminação.
Mas o processo é delicado. Quando o LRP1 se liga demais à β-amiloide, o mecanismo de transporte fica sobrecarregado e falha. Se a interação for muito fraca, a remoção de resíduos não será suficientemente eficiente. De qualquer forma, a β-amilóide começa a se acumular no cérebro.
Nanopartículas supramoleculares foram projetadas para imitar moléculas naturais que interagem com LRP1. Ao fazer isso, as partículas parecem “reiniciar” o sistema de transporte, permitindo que a β-amilóide saia novamente do cérebro.
Os investigadores dizem que esta estratégia difere de muitos tratamentos tradicionais para a doença de Alzheimer porque se concentra na reconstrução da própria infra-estrutura do cérebro, em vez de simplesmente atacar directamente as placas.
Essa ideia ganhou força nos últimos anos. Os cientistas encaram cada vez mais a doença de Alzheimer como uma doença neurológica e vascular, em que o fluxo sanguíneo prejudicado e os danos na barreira hematoencefálica contribuem para a propagação de proteínas tóxicas.
Outro tipo de nanomedicina
A maioria das abordagens da nanomedicina usa nanopartículas como veículos para fornecer medicamentos ao corpo. Neste caso, as próprias nanopartículas são a terapia.
A equipe de pesquisa criou as partículas usando um processo de engenharia molecular ascendente que lhes permitiu controlar com precisão seu tamanho e o número de ligantes em sua superfície. Essa precisão ajudou as partículas a interagir com os receptores nas membranas celulares de maneiras muito específicas.
Ao afectar a forma como estes receptores se movem e funcionam, as nanopartículas melhoraram a depuração da β-amilóide e ajudaram a restaurar a actividade saudável dos vasos sanguíneos no cérebro.
Os pesquisadores dizem que a abordagem poderá eventualmente complementar outros tratamentos para Alzheimer, incluindo medicamentos com anticorpos anti-amilóides. Um dos maiores desafios enfrentados pelas terapias atuais é fazer com que medicamentos suficientes atravessem a barreira hematoencefálica de forma segura e eficaz.
Outras tecnologias experimentais também estão explorando formas superar esse problemaincluindo sistemas de entrega baseados em ultrassom, moléculas de transporte cerebral e plataformas adicionais de nanopartículas projetadas para cruzar a barreira com mais eficiência.
O que acontece a seguir
Embora os resultados sejam promissores, a pesquisa continua em fase de testes em animais. Muitos tratamentos para Alzheimer que funcionaram em ratos falharam posteriormente em ensaios clínicos em humanos.
Ainda assim, os especialistas dizem que o estudo destaca uma área cada vez mais importante da pesquisa do Alzheimer: restaurar a saúde dos vasos sanguíneos do cérebro e dos sistemas de remoção de resíduos.
“Nosso estudo demonstrou uma eficácia notável na obtenção de uma rápida eliminação de Aβ, restaurando a função saudável da barreira hematoencefálica e levando a uma reversão impressionante da patologia de Alzheimer”, conclui Lorena Ruiz Pérez, pesquisadora do Grupo de Biônica Molecular do Instituto Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e Professora Associada Serra Hunter da Universidade de Barcelona. (UB).
O projeto envolveu pesquisadores do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC), do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan, do Hospital West China Xiamen da Universidade de Sichuan, da University College London, do Laboratório Chave de Psicorradiologia e Neuromodulação de Xiamen, da Universidade de Barcelona, da Academia Chinesa de Ciências Médicas e do Instituto Catalão de Pesquisa e Estudos Prospectivos (ICREA).
