Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) descobriram novos detalhes sobre como os medicamentos para perda de peso GLP-1, como a semaglutida, afetam as células cerebrais, revelando processos de sinalização interna que os cientistas apenas começaram a compreender. As descobertas, baseadas em experiências em ratos, esclarecem porque é que estes medicamentos funcionam de forma diferente de pessoa para pessoa e porque é que os seus efeitos muitas vezes diminuem com o tempo.
Os agonistas dos receptores GLP-1, incluindo medicamentos como Ozempic e Wegovy, já são conhecidos por ajudar a reduzir o apetite e promover a perda de peso. Os cientistas também identificaram regiões do cérebro envolvidas nestes efeitos. No entanto, até agora, sabia-se muito menos sobre o que acontece dentro dos neurônios onde essas drogas atuam.
“Sabemos muito menos sobre o que acontece nos neurónios que estes medicamentos têm como alvo. Ao investigar estes mecanismos, estamos a começar a responder a algumas destas questões”, disse o co-autor Andrew Lutas, Ph.D., investigador do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK) do NIH.
Sinais de células cerebrais associados à perda de peso
A equipe de pesquisa usou imagens de fluorescência para monitorar como a semaglutida afetou o tecido cerebral vivo em camundongos. O trabalho foi liderado pela primeira autora Claire Gao, PhD, pós-doutoranda no Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS) do NIH.
Ao bloquear ou remover certas moléculas sinalizadoras dentro dos neurônios, os cientistas foram capazes de determinar quais vias celulares desempenham o maior papel nos efeitos da perda de peso.
As suas experiências mostraram que os efeitos da semaglutida dependem em grande parte do aumento dos níveis de adenosina monofosfato cíclico, ou AMPc, na área postremus, uma parte do cérebro envolvida na regulação do apetite. No entanto, a resposta não foi a mesma em todos os neurônios.
“Não foi um evento de tudo ou nada. Observamos que a resposta das células ao AMPc variou ao longo de um continuum”, disse o coautor Michael Krashes, Ph.D., investigador sênior do NIDDK.
Por que alguns dos efeitos do GLP-1 desaparecem com o tempo
Os investigadores descobriram que alguns neurónios mantiveram níveis elevados de AMPc durante períodos mais longos enquanto a semaglutida estava presente. Outros neurônios mostraram apenas um aumento transitório. Segundo os autores, algumas células podem reduzir sua resposta internalizando ou destruindo os receptores GLP-1.
A equipe também testou se conseguiriam estender esses sinais. Ao utilizar o medicamento roflumilaste para bloquear a PDE4, a enzima que decompõe o AMPc, foram capazes de deslocar mais neurónios para uma resposta mais duradoura.
A descoberta levanta a possibilidade de que futuros tratamentos com GLP-1 possam permanecer eficazes por períodos mais longos, reduzindo potencialmente a frequência de injeções nos pacientes. Os cientistas também acreditam que este tipo de modulação de AMPc pode eventualmente ajudar as pessoas a superar os patamares de perda de peso comumente relatados com os medicamentos GLP-1. Os investigadores alertam que são necessárias muito mais pesquisas antes que estas possibilidades possam ser confirmadas.
Próximas etapas para pesquisa do GLP-1
Uma limitação do estudo foi que os pesquisadores só puderam observar a sinalização intracelular no tecido cerebral por algumas horas de cada vez. A equipe espera usar técnicas mais recentes em estudos futuros para rastrear como as drogas GLP-1 afetam os neurônios ao longo de dias ou até semanas.
As descobertas oferecem uma visão mais aprofundada da química cerebral subjacente aos medicamentos GLP-1 e podem ajudar a desenvolver tratamentos mais eficazes para perda de peso no futuro.
