Durante mais de um século, a biologia foi guiada pelos princípios da hereditariedade descritos pela primeira vez por Gregor Mendel nas suas famosas experiências com ervilhas. Embora essas regras expliquem quantas características genéticas são transmitidas de pais para filhos, os cientistas também sabem que as sequências de DNA não são tudo.
Além dos próprios genes, os pais podem transmitir alterações epigenéticas. Estas são modificações químicas que afetam a função genética sem alterar o código do DNA subjacente.
Agora, um novo estudo financiado pelo governo federal em ratos mostra que algumas dessas marcas epigenéticas herdadas não seguem as leis mendelianas clássicas. Os pesquisadores descobriram que cerca de 7% dos padrões de herança epigenética examinados se comportavam de maneira inesperada. A pesquisa também revelou formas raras de herança anteriormente encontradas em plantas e moscas, mas não em mamíferos.
“Os padrões não mendelianos de herança epigenética podem ser uma maneira mais rápida de adquirir características diversas ou novas do que as mudanças na própria sequência genômica, particularmente em resposta às pressões ambientais”, diz Andrew Feinberg, MD, professor emérito da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, da Escola de Engenharia Whiting e da Escola de Saúde Pública Bloomberg, e um dos líderes do estudo com colegas da Universidade Texas A&M.
Os resultados foram publicados em 20 de maio Genética da natureza e destacado no anexo Natureza curto. O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela National Science Foundation.
Como as leis de Mendel explicam a herança
As leis de Mendel descrevem como diferentes versões de genes, conhecidas como alelos, são passadas de uma geração para outra. Nos mamíferos, os descendentes herdam um alelo de cada pai. Alguns alelos são dominantes, o que significa que as suas características são expressas, enquanto outros são recessivos e permanecem ocultos quando emparelhados com o alelo dominante.
Esses princípios formaram a base da genética moderna. No entanto, os cientistas já descobriram exceções envolvendo mecanismos epigenéticos, como a impressão genômica. Nestes casos, o facto de um alelo estar activo pode depender de ser herdado da mãe ou do pai, e não de ser dominante ou recessivo.
Novas pesquisas encontraram exemplos adicionais de impressão genômica e diversas outras formas de herança que não se enquadram no padrão mendeliano tradicional.
Novas evidências de herança epigenética não mendeliana
Na impressão genômica, um alelo pode ser marcado quimicamente por meio de um processo chamado metilação e efetivamente desativado. Essas marcas podem ocorrer tanto nos espermatozoides quanto nos óvulos e são transmitidas aos descendentes.
Os pesquisadores encontraram impressão em cinco genes adicionais.
Além destas descobertas, a equipe descobriu que a herança epigenética não-Mendeliana pode ser mais comum do que se pensava anteriormente. Eles também descobriram padrões epigenéticos herdados que não podem ser rastreados até nenhum dos pais.
Para investigar estes efeitos, os cientistas rastrearam a metilação do ADN, uma modificação epigenética comum na qual grupos químicos contendo átomos de carbono e hidrogénio estão ligados a regiões promotoras que regulam se os genes estão ligados ou desligados.
O estudo examinou amostras de tecido de três gerações de ratos com idades entre 4 e 6 meses. A primeira geração incluiu 26 ratos, seguida por 34 descendentes na segunda geração e 19 animais na terceira geração.
Os pesquisadores analisaram grandes partes do genoma do camundongo, rastreando sequências genéticas e 12 padrões previamente conhecidos de metilação herdada do DNA.
O projeto reuniu pesquisadores da Universidade Johns Hopkins e da Texas A&M University. Feinberg trabalhou com os autores correspondentes David Threadgill, PhD, Professor Regents na Texas A&M, e Kasper Hansen, PhD, Professor de Bioestatística na Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg. O estudante de pós-graduação da Johns Hopkins, Adam Davidovich, ajudou a desenvolver novas abordagens laboratoriais e computacionais que permitiram o estudo simultâneo de dados genômicos e de metilação.
Sinais que apareceram sem marcas parentais
Em todo o conjunto de dados, os investigadores encontraram 522 casos, representando cerca de 7% dos padrões de herança epigenética estudados em cromossomas não sexuais, que não correspondiam às expectativas mendelianas.
Entre eles estavam 54 eventos de herança raros ou “inerentes” que estavam ausentes de ambos os pais.
Num exemplo, dois camundongos sem metilação em um alelo específico produziram descendentes nos quais ambas as cópias desse alelo carregavam a metilação.
“A metilação aparentemente surgiu do nada”, diz Feinberg.
Estas descobertas sugerem que algumas características epigenéticas podem surgir na prole através de mecanismos que permanecem pouco compreendidos.
Primeira evidência de paramutação em mamíferos
O estudo também revelou um fenômeno de herança raro conhecido como paramutação no gene denominado Capn11que desempenha um papel importante no desenvolvimento normal do esperma. Mudanças na versão humana deste gene têm sido associadas à infertilidade e a distúrbios relacionados ao esperma.
Uma paramutação ocorre quando a metilação presente em um alelo causa metilação no outro alelo.
“É quase como se a metilação fosse transferida para outro alelo”, diz Feinberg.
A paramutação foi encontrada em uma região associada a um elemento genético repetitivo conhecido por ser afetado por exposições ambientais. Os pesquisadores observam que as mudanças epigenéticas já foram associadas a fatores como dieta, estresse e trauma.
Consequências para a saúde e doenças humanas
De acordo com Hansen, as descobertas destacam o valor de estudar genética e epigenética em conjunto ao estudar características herdadas e risco de doenças.
“Este trabalho pode convencer os cientistas a integrarem mais frequentemente a genómica e a epigenómica para compreenderem completamente como são herdadas as características que causam doenças e saúde”, diz Hansen.
Para realizar a pesquisa, a equipe contou com a tecnologia de sequenciamento de DNA, que pode analisar segmentos de DNA de 10 mil pares de bases a mais de um milhão de pares de bases de comprimento. Embora o método consuma mais tempo do que o sequenciamento de leitura curta, ele fornece uma imagem mais clara das diferenças alélicas e dos locais remotos de metilação.
Olhando para o futuro, os investigadores planeiam investigar padrões de herança semelhantes em dados genómicos humanos. Tais estudos podem ajudar os geneticistas clínicos a compreender melhor as doenças hereditárias e revelar como as influências ambientais, incluindo a dieta, podem afectar a herança epigenética ao longo das gerações.
Outros autores do estudo incluem Danilo Cuomo e Alexandra Naron, da Texas A&M University; Hang Su e Leonard McMillan, da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill; e Sandeep Kambhampati, Tsingtin Gong e Raquel Tryggvadottir da Johns Hopkins.
O financiamento da pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333), pela National Science Foundation e por uma bolsa do Texas Health Science Center da Texas A&M.
