Um novo trabalho da Universidade de Wisconsin-Madison mostra que problemas com uma proteína vital para manter a estabilidade cromossómica podem contribuir para problemas de saúde graves e por vezes fatais.
Um estudo publicado recentemente em Ciênciaoferece aos pacientes e médicos novas mutações proteicas para estudar no diagnóstico de certos tipos de câncer e doenças da medula óssea.
Compreendendo os telômeros e a proteção dos cromossomos
Nossos cromossomos (os feixes de proteínas e DNA que armazenam toda a nossa informação genética) dependem dos telômeros para evitar danos. Essas capas protetoras em cada extremidade do cromossomo são feitas de sequências repetidas de DNA e proteínas. Os telômeros encurtam naturalmente com a idade, mas distúrbios na forma como são formados ou mantidos podem reduzir a estabilidade do DNA, o que pode acelerar o envelhecimento ou levar a doenças.
Pesquisadores que trabalham no laboratório de Ci Ji Lim, professor de bioquímica da UW-Madison, juntamente com colegas do departamento de química da universidade, decidiram identificar proteínas que interagem com a telomerase, a enzima responsável pela manutenção dos telômeros. As perturbações nestas proteínas parceiras podem ajudar a explicar as doenças que surgem do encurtamento dos telómeros.
“Essa linha de pesquisa vai além da compreensão bioquímica do processo molecular. Ela aprofunda a compreensão clínica das doenças dos telômeros”, diz Lim, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
Descoberta do papel essencial do RPA na manutenção dos telômeros
O estudante de graduação Sourav Agrawal, o pesquisador associado Xuhua Lin e o pós-doutorado Vivek Susvirkar lideraram a busca por proteínas que provavelmente funcionem em conjunto com a telomerase. Eles usaram AlphaFold, uma ferramenta de aprendizado de máquina que prevê a estrutura 3D de proteínas e interações proteína-proteína. A análise deles identificou uma molécula chamada proteína de replicação A (RPA) como um fator chave na manutenção dos telômeros, estimulando a telomerase. Embora a RPA seja reconhecida há muito tempo pelo seu envolvimento na replicação e reparação do DNA, a sua importância na manutenção de telómeros saudáveis em humanos não foi confirmada.
Usando informações do AlphaFold, a equipe confirmou experimentalmente que, em humanos, o RPA é necessário para ativar a telomerase e manter o comprimento dos telômeros.
Implicações para pacientes com distúrbios de telômeros curtos
Lim observa que estas descobertas têm relevância direta para pessoas que muitas vezes enfrentam doenças fatais causadas por telômeros encurtados, incluindo anemia aplástica, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.
“Existem alguns pacientes com anomalias nos telômeros encurtados que não podem ser explicadas pelo nosso conhecimento prévio”, explica Lim. “Agora temos uma resposta para a causa raiz de algumas dessas mutações da doença dos telômeros curtos: é o resultado da RPA não ser capaz de estimular a telomerase”.
Interesse global e novas informações de diagnóstico
Após a publicação do artigo, Lim e sua equipe foram contatados por médicos e cientistas de vários países, que estavam ansiosos para entender se as doenças de seus pacientes poderiam ter origem em mutações genéticas que interferem nesta função recém-descoberta da RPA.
“Há colegas da França, de Israel e da Austrália que se candidatam. Eles só querem dar uma razão para a doença dos telômeros curtos em seus pacientes, para que os pacientes e suas famílias possam entender o que está acontecendo e por quê”, diz Lim. “Com a análise bioquímica, podemos testar a mutação dos seus pacientes para ver se ela afeta a forma como o RPA interage com a telomerase e dar aos médicos informações sobre as possíveis causas das doenças dos seus pacientes”.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM153806 e DP2GM150023), pelo Escritório do Vice-Chanceler de Pesquisa da UW-Madison, pela Wisconsin Alumni Research Foundation e pelo Departamento de Bioquímica da UW-Madison.
