À medida que as pessoas envelhecem, as suas células adquirem constantemente novas mutações genéticas. Estudo do Hospital Infantil de Boston publicado em Celularencontrou uma reviravolta inesperada neste processo. Os pesquisadores descobriram que a microglia, células imunológicas encontradas no cérebro, acumula mutações em genes específicos que causam câncer. No entanto, estas mutações não causam cancro, mas contribuem para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
O estudo foi liderado por Christopher Walsh, MD, chefe de genética e genômica do Hospital Infantil de Boston e investigador do Howard Hughes Medical Institute. Os colaboradores incluíram Alice Yongjun Li, PhD, e Augustus Yue Huang, PhD, também da Divisão de Genética e Genômica. Todos os três são professores da Harvard Medical School e membros associados do Broad Institute do MIT e de Harvard.
A equipe diz que as descobertas podem apontar para novas maneiras de diagnosticar e tratar a doença de Alzheimer.
“Descobrimos que, em alguns aspectos, a doença de Alzheimer é um pouco parecida com o câncer – causada pelas mesmas mutações que causam câncer no sangue, como o linfoma e a leucemia”, disse Walsh. “Isto é útil porque temos muitos medicamentos para combater o cancro, e alguns deles podem ser úteis para a doença de Alzheimer.”
Mutações causadoras de câncer encontradas em cérebros de Alzheimer
Para o estudo, os cientistas analisaram 149 genes causadores de cancro em amostras de tecido cerebral de 190 pessoas com doença de Alzheimer e compararam-nas com amostras de 121 cérebros saudáveis.
Amostras de pacientes com Alzheimer continham mais alterações de DNA de uma única letra do que tecido saudável. Muitas destas alterações apareceram repetidamente nos mesmos cinco genes causadores de cancro, sugerindo que a microglia acumulou mutações num conjunto específico de genes.
Microglia serve como limpador de cérebro. Essas células removem detritos e ajudam a eliminar células infectadas, danificadas ou mortas. Os cientistas há muito acreditam que a micróglia permanece confinada ao cérebro e não atravessa a barreira hematoencefálica, ao contrário de muitas outras células do sistema imunológico que circulam no sangue.
Uma conexão inesperada entre as células sanguíneas e o cérebro
Mutações encontradas na microglia são comumente associadas a cânceres no sangue. Esta observação levou os investigadores a procurar as mesmas mutações em amostras de sangue de pessoas com doença de Alzheimer.
Não se esperava que eles fossem encontrados.
Em vez disso, as células sanguíneas dos mesmos pacientes com Alzheimer apresentavam mutações idênticas relacionadas ao câncer.
“Esta foi uma descoberta realmente inesperada que aponta para um mecanismo completamente novo de patogênese da doença de Alzheimer”, disse Huang. “As descobertas sugerem que as células sanguíneas imunológicas com mutações cancerígenas provavelmente entram no cérebro e contribuem para a doença”.
Como células imunes mutantes podem causar a doença de Alzheimer
Os pesquisadores acreditam que o envelhecimento ou lesões podem enfraquecer a barreira hematoencefálica, permitindo que as células imunológicas da corrente sanguínea entrem no cérebro. Uma vez lá, essas células podem se desenvolver em células semelhantes à microglia.
Ao mesmo tempo, aglomerados de proteínas que se acumulam no cérebro fazem com que a microglia se multiplique e responda. As células com vantagem biológica têm maior probabilidade de se expandir, incluindo células semelhantes à micróglia que carregam mutações relacionadas ao câncer.
Segundo os investigadores, estas células mutantes podem criar um ambiente mais inflamatório e prejudicial do que a microglia saudável. Como resultado, os neurônios próximos podem ser danificados e morrer, contribuindo para a progressão da doença de Alzheimer.
Potencial para novos testes e tratamentos para a doença de Alzheimer
A descoberta poderá eventualmente levar a novas abordagens para detectar o risco de Alzheimer.
“Como é difícil acessar o tecido cerebral de um paciente vivo, é possível desenvolver exames genéticos usando amostras de sangue para testar se uma pessoa tem essas mutações e se corre um risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer”, disse Lee.
Num estudo de acompanhamento publicado como pré-impressões no bioRxiv, Huang e Li encontraram mais evidências para apoiar a ligação. A sua análise mostrou que as mutações causadoras do cancro encontradas em amostras de sangue aumentaram o risco da doença de Alzheimer, independentemente do APOE4, um factor de risco genético bem conhecido para a doença.
O estudo foi conduzido em colaboração com a Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. O financiamento foi fornecido pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo National Institute on Aging, pelo NIH General Fund através do Consórcio Somatic Mosaicism in Human Tissue (SMaHT) e pela Su Kyung-Be Foundation (SUHF).
