Um novo tratamento desenvolvido por cientistas da UCL (University College London) e do Great Ormond Street Hospital (GOSH) está mostrando resultados promissores para crianças e adultos com leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), um câncer de sangue raro e de evolução rápida. Esta abordagem utiliza células imunológicas editadas pelo genoma para combater doenças em pacientes que muitas vezes têm opções de tratamento muito limitadas.
Esta terapia genética inédita, conhecida como BE-CAR7, depende de células imunológicas projetadas para atacar tipos de leucemia de células T que têm sido historicamente refratários a um tratamento eficaz. A edição de base é uma forma avançada de CRISPR que altera letras individuais de DNA dentro de células vivas com alta precisão.
Em 2022, pesquisadores do GOSH e da UCL usaram a tecnologia para tratar Alice, uma menina de 13 anos de Leicester, marcando a primeira vez que a terapia básica foi usada em um paciente em qualquer lugar do mundo.
Desde então, mais oito crianças e dois adultos foram tratados no GOSH e no King’s College Hospital (KCH).
Os resultados dos ensaios clínicos mostram uma alta taxa de remissão
Os resultados dos primeiros ensaios clínicos foram publicados em Jornal de Medicina da Nova Inglaterra e compartilhado na 67ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia. As principais descobertas relatadas pela equipe de pesquisa incluem:
- 82% dos pacientes alcançaram remissão muito profunda após receberem BE-CAR7, permitindo-lhes prosseguir para o transplante de células-tronco sem doença detectável
- 64% permanecem livres de leucemia e os pacientes previamente tratados permanecem livres da doença e da terapia por três anos
- Efeitos colaterais como níveis sanguíneos baixos, síndrome de liberação de citocinas e erupção cutânea eram esperados e controláveis, embora o maior risco estivesse associado a infecções virais durante a recuperação do sistema imunológico
Como funciona a terapia com células T CAR
A imunoterapia com células CAR-T tornou-se uma importante opção de tratamento para vários tipos de câncer do sangue. O processo modifica as células T de um paciente para transportar uma proteína especializada chamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Este receptor ajuda a célula modificada a identificar marcadores ou “sinalizadores” únicos nas células cancerígenas e a destruí-las.
O desenvolvimento da terapia com células T CAR para leucemias que surgem nas células T tem sido particularmente desafiador. O desafio é que o tratamento deve matar as células T cancerígenas sem fazer com que as células modificadas ataquem umas às outras.
A edição da linha de base permite a geração de células T CAR universais
As células T BE-CAR7 são criadas usando uma técnica de edição de genoma de última geração que não corta o DNA, reduzindo a chance de danos cromossômicos. Usando ferramentas baseadas em CRISPR, os pesquisadores alteraram letras individuais de DNA para reprogramar células. Em 2022, essas edições permitiram à equipe criar um banco de células T CAR “universais” que poderiam ser entregues a diferentes pacientes e ainda reconhecer e atacar a leucemia de células T.
Para este estudo, as células T CAR universais foram derivadas de leucócitos de doadores saudáveis. As etapas de engenharia ocorreram nas salas limpas do GOSH, usando RNA, mRNA e vetor lentiviral personalizados em um sistema automatizado que a equipe havia refinado anteriormente. As principais etapas envolvidas são:
- Remoção de receptores existentes para que as células do doador possam ser armazenadas e administradas a qualquer paciente sem a necessidade de correspondência, criando células T “universais”
- Remoção do marcador CD7 que identifica as células como células T (marcador de células T CD7). Sem a remoção do CD7, as células T concebidas para matar as células T destruir-se-iam umas às outras num “fogo amigo”
- Deleção de CD52, um segundo marcador. Esta mudança impede que poderosos anticorpos usados para suprimir o sistema imunológico matem as células que foram criadas.
- Adição de um receptor de antígeno quimérico (CAR) que expressa CD7 em células T leucêmicas. O vírus desativado fornece instruções extras de DNA para ajudar as células a encontrar e atacar a leucemia CD7 positiva
Da eliminação do câncer à restauração da imunidade
Quando os pacientes recebem as bases de células T CAR editadas, as células projetadas rapidamente encontram e matam as células T em todo o corpo, incluindo as cancerosas. Se a leucemia for curada no primeiro mês, os pacientes recebem um transplante de medula óssea que restaura o sistema imunológico nos meses seguintes.
O professor Wasim Kasim, que liderou o estudo e é professor de terapia celular e genética na UCL e consultor honorário imunologista no GOSH, disse: “Já mostramos resultados promissores usando a edição precisa do genoma para crianças com câncer de sangue agressivo e este grande número de pacientes confirma o impacto deste tratamento. Mostramos que células T CAR universais ou ‘prontas’ editadas em base podem procurar e matar casos altamente resistentes de leucemia CD7 +. “
Ele acrescentou: “Muitas equipes estiveram envolvidas no hospital e na universidade e todos estão encantados com a recuperação dos pacientes, mas ao mesmo tempo estão profundamente conscientes de que os resultados para algumas crianças não foram os esperados. Este é um tratamento intensivo e desafiador – os pacientes e as famílias estão profundamente conscientes da importância de aprender o máximo possível com cada experiência”.
Nova esperança para pacientes que não respondem à terapia padrão
Rob Chiesa, pesquisador e consultor em transplante de medula óssea no GOSH, disse: “Embora a maioria das crianças com leucemia de células T responda bem ao tratamento padrão, cerca de 20% podem não responder.
“Ver Alice crescer cada vez mais é incrível e é uma prova de sua tenacidade e da dedicação do pequeno exército de pessoas do GOSH. A equipe que trabalha entre transplante de medula, hematologia, funcionários da enfermaria, professores, trabalhadores lúdicos, fisioterapeutas, laboratórios e equipes de pesquisa, entre outros, é vital para apoiar nossos pacientes.”
Dr. Deborah Yallop, consultor hematologista do KCH, disse: “Temos visto resultados impressionantes na eliminação da leucemia que parecia incurável – esta é uma abordagem muito poderosa.”
O financiamento expande o acesso a mais pacientes com LLA-T
O ensaio é patrocinado pelo GOSH e apoiado pelo Conselho de Pesquisa Médica, Wellcome e pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR). Os pacientes elegíveis para cuidados do NHS e interessados em participar devem falar com a sua equipa de saúde.
A GOSH Charity também comprometeu-se com financiamento para apoiar o tratamento de mais 10 pacientes com LLA-T. Este investimento de mais de £ 2 milhões está ajudando a expandir o acesso ao ensaio e está ajudando a campanha de arrecadação de fundos da GOSH Charity para um novo Centro de Câncer Infantil projetado para promover pesquisas de ponta.
A recuperação de Alice continua a inspirar progresso
Alice Tapley, hoje com 16 anos, tornou-se a primeira pessoa no mundo a receber o método de terapia celular editado. Ela compartilhou sua história em 2022, quando sua leucemia era indetectável, mas ela permaneceu sob observação atenta. Desde então, ela passou para um acompanhamento de longo prazo e está totalmente envolvida em sua vida diária com seus amigos.
Em maio de 2021, ela foi diagnosticada com leucemia de células T após meses do que pareciam ser doenças virais recorrentes e fadiga. Os tratamentos padrão, como a quimioterapia e o primeiro transplante de medula óssea, falharam e as discussões sobre cuidados paliativos começaram quando a equipa de investigação propôs uma terapia experimental.
Alice disse: “Decidi participar do estudo porque senti que mesmo que não funcionasse para mim, poderia ajudar outras pessoas. Anos depois, sabemos que funcionou e estou indo muito bem. Fiz todas as coisas que você tem que fazer quando é adolescente.
“Tenho navegado, passado um tempo fora de casa para receber o prêmio do Duque de Edimburgo, mas até mesmo ir para a escola era algo com que sonhei quando estava doente. Não considero nada garantido. O próximo item da minha lista é aprender a dirigir, mas meu objetivo final é me tornar um cientista pesquisador e fazer parte da próxima grande descoberta que pode ajudar pessoas como eu.”
Infraestrutura de pesquisa e apoio contínuo
As células BE-CAR7 foram produzidas como parte de um programa de pesquisa de longo prazo no Instituto de Saúde Infantil UCL Great Ormond Street, liderado pelo Professor Qasim, que também é consultor honorário do GOSH. O apoio do NIHR, da Wellcome, do Conselho de Pesquisa Médica e da instituição de caridade GOSH facilitou o desenvolvimento de técnicas inovadoras de edição de genoma.
A equipe agora trabalha no Centro Infantil Zayed para Pesquisa de Doenças Raras, uma parceria entre a UCL e o GOSH possibilitada por uma doação de £ 60 milhões em 2014 de Sua Alteza Sheikha Fatima bint Mubarak em homenagem ao seu falecido marido, o Xeque Zayed bin Sultan Al Nahyan.
Os pesquisadores agradecem a Anthony Nolan e aos doadores voluntários de sangue e células-tronco, bem como aos pacientes e familiares que optaram por participar deste trabalho.
