A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença hereditária rara, mas muito grave. Os sintomas geralmente aparecem na infância ou no início da adolescência, geralmente entre as idades de 5 e 15 anos, e muitas pessoas afetadas só vivem até os 30 e 40 anos. Atualmente não existe uma terapia amplamente aprovada que retarde ou reverta a doença em si, e os tratamentos disponíveis podem não funcionar para todos. Cientistas do Mass General Brigham e do Broad Institute estão investigando novas abordagens terapêuticas e identificaram um modificador genético que pode apontar para uma futura estratégia de tratamento. Seus resultados aparecem em Natureza.
Para investigar por que a FA se desenvolve e como pode ser tratada, os pesquisadores contam com organismos modelo pequenos, mas poderosos. A doença é causada pela perda de frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para produzir aglomerados de ferro-enxofre que ajudam as células a realizar importantes tarefas relacionadas com a energia. Trabalhos anteriores do laboratório Mootha mostraram que a exposição de células humanas, de vermes e de camundongos a baixos níveis de oxigênio (hipóxia) poderia compensar parcialmente os efeitos da ausência de frataxina.
“Neste artigo, em vez de tentar usar a hipóxia para retardar ou retardar a doença como terapia, apenas a usamos como um truque. Usámo-la como uma ferramenta de laboratório para identificar supressores genéticos”, disse o principal autor e co-autor Joshua Meisel, antigo pós-doutorando no Massachusetts General Hospital (MGH), que faz parte do Mass General Brigham. Meisel, agora professor assistente na Universidade Brandeis, acrescentou: “A razão pela qual isto é excitante é que o supressor que identificamos, FDX2, é agora uma proteína que pode ser alvo de medicamentos mais tradicionais”.
Usando modelos de vermes para revelar interações genéticas ocultas
A equipe, que incluía o ganhador do Nobel Gary Ruukun, Ph.D., estudou pequenas espécies de lombrigas chamadas C. elegans para entender como as células podem funcionar sem frataxina. Eles criaram vermes que careciam completamente da proteína e os mantiveram vivos cultivando-os em um ambiente com baixo teor de oxigênio. Isto permitiu aos investigadores testar as alterações genéticas uma a uma e procurar vermes raros que pudessem sobreviver mesmo com níveis aumentados de oxigénio (uma condição normalmente letal para vermes sem fratoxina).
Ao sequenciar os genomas dos vermes que sobreviveram a estes níveis mais elevados de oxigénio, os investigadores encontraram mutações em dois genes mitocondriais: FDX2 e NFS1. Eles então confirmaram essas descobertas por meio de engenharia genética avançada, experimentos bioquímicos e estudos de acompanhamento em células humanas e de camundongos para avaliar se a mesma compensação poderia ocorrer em organismos mais complexos.
Novos insights sobre como as células compensam a perda de frataxina
Os resultados mostraram que certas mutações em FDX2 e NFS1 permitem que as células contornem a ausência de fratoxina, restaurando a sua capacidade de formar aglomerados de ferro-enxofre. Esses aglomerados são críticos para a produção de energia celular e para o suporte de muitas funções metabólicas. A equipe também descobriu que níveis excessivos de FDX2 interferiam nesse processo, enquanto a redução do FDX2, seja por mutação ou pela exclusão de uma única cópia do gene, ajudava a restaurar a produção de clusters e a melhorar a saúde celular.
“O equilíbrio entre a frataxina e o FDX2 é fundamental”, disse o autor sênior e co-correspondente Vamsi Mutha, MD, do Departamento de Biologia Molecular e Centro de Medicina Genômica do MGH. Muta, também membro do instituto e codiretor do Programa de Metabolismo do Broad, explicou: “Se você nasce com pouca frataxina, diminuir um pouco o FDX2 ajuda. Portanto, é um ato de equilíbrio delicado para garantir a homeostase bioquímica adequada”.
Potencial terapêutico e questões restantes
A regulação negativa do FDX2 em um modelo murino de FA levou a uma melhora significativa nos sintomas neurológicos, sugerindo que esta abordagem pode fornecer uma base para terapia futura. No geral, os resultados sugerem que o ajuste fino das proteínas que interagem geneticamente com a frataxina pode ajudar a neutralizar os danos causados pela perda de frataxina.
Embora estas descobertas sejam encorajadoras, os investigadores alertam que o equilíbrio ideal entre a frataxina e o FDX2 provavelmente varia entre os tecidos e as condições. Mais pesquisas serão necessárias para entender como esse equilíbrio é controlado nos seres humanos. Futuros estudos pré-clínicos também serão necessários para determinar se a alteração dos níveis de FDX2 é segura e eficaz antes que quaisquer possíveis testes em humanos possam ser considerados.
Equipe de pesquisa, patentes e financiamento
Além de Maisel, Muta e Ruukkun, entre os autores de Pallavi p. Jossey, Amy N. Spellbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presley P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy e David P. Barrando.
Muta está listado como inventor em patentes registradas pelo MGH relacionadas ao uso terapêutico da hipóxia. Meisel, Ruwkun e Muta são inventores de uma patente depositada pela MGH relacionada à tecnologia descrita neste trabalho; Maisel, Ruukun e Muta possuem participação e são remunerados pela Falcon Bio, empresa que está desenvolvendo a tecnologia. Muta também é consultor remunerado da 5am Ventures.
Esta pesquisa foi apoiada pela Friedreich Ataxia Research Alliance, pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00GM140217, R01NS124679, R01AG016636 e R01GM096100) e pela Fundação Robert A. Welch (A-1647). Meisel recebeu apoio da Fundação Memorial Jane Coffin Childs para Pesquisa Médica. Miranda recebeu apoio da Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). Muta é pesquisador do Howard Hughes Medical Institute.
