Um projeto de pesquisa apoiado pela FAPESP e realizado na Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, identificou um conjunto de metabólitos que se deslocam do intestino para o fígado e depois para o coração, que os distribui por todo o corpo. Esses compostos circulantes parecem afetar o funcionamento das vias metabólicas no fígado e a sensibilidade do corpo à insulina. Os dados obtidos apontam para possíveis novas estratégias para o tratamento da obesidade e da diabetes tipo 2. O estudo foi publicado em Metabolismo celular.
“A veia porta hepática drena a maior parte do sangue do intestino para o fígado. Portanto, é o primeiro local por onde chegam os produtos do microbioma intestinal. No fígado, eles podem ser conjugados, transformados ou eliminados e depois entrar na circulação sistêmica”, explica Vitor Rosetta Muñoz, primeiro autor do estudo e aluno de doutorado da Faculdade de Educação Física e Esporte da Universidade de Ribeirão Preto (EEFERP-USP).
“Ao analisar o sangue que sai do intestino e o sangue periférico que circula pelo corpo, pudemos observar com mais precisão o enriquecimento desses metabólitos derivados do microbioma intestinal em cada local e, consequentemente, como eles podem alterar o metabolismo e o estado metabólico do fígado”, acrescenta Muñoz. Ele concluiu esse trabalho durante seu estágio no Joslin Diabetes Center da Harvard Medical School, nos EUA, com bolsa da FAPESP, sob orientação do pesquisador Carl Ronald Kahn.
Diversidade do microbioma intestinal e risco de doenças metabólicas
Nos últimos anos, os cientistas têm reconhecido cada vez mais que o microbioma intestinal atua como um elo fundamental entre a genética, os fatores ambientais e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. Estudos demonstraram que pessoas e animais com obesidade, diabetes tipo 2, intolerância à glicose ou resistência à insulina têm frequentemente composições microbianas diferentes no seu intestino em comparação com pessoas sem estas condições.
Apesar disso, os investigadores ainda estão a tentar determinar quais bactérias ou produtos microbianos específicos causam estas diferenças ou como interagem com o tecido intestinal. Para examinar esta questão, um estudo publicado recentemente examinou metabólitos no sangue de camundongos que diferiam em sua suscetibilidade à obesidade e ao diabetes. As amostras foram retiradas da veia porta hepática, que transporta o sangue do intestino para o fígado, e do sangue periférico, que viaja do fígado para o coração antes de circular por todo o corpo.
“Normalmente, os estudos analisam os metabólitos presentes nas fezes ou no sangue periférico, mas não refletem com precisão o que chega primeiro ao tecido hepático, que é um importante órgão metabólico associado a diversas doenças”, afirma o pesquisador.
Efeitos ambientais e genéticos nos perfis metabólicos
Em ratos saudáveis, a equipe encontrou 111 metabólitos enriquecidos na veia porta do fígado e 74 no sangue periférico. Quando camundongos geneticamente predispostos à obesidade e ao diabetes tipo 2 foram alimentados com uma dieta hiperlipidêmica (rica em gordura), o número de metabólitos enriquecidos na veia porta do fígado caiu de 111 para 48. Essa descoberta mostra que fatores ambientais, como a dieta, podem influenciar fortemente a distribuição desses compostos.
Os perfis metabólicos nestes camundongos suscetíveis também diferiram daqueles observados em camundongos naturalmente resistentes à síndrome metabólica. Este contraste sugere que a base genética desempenha um papel central na formação de quais metabólitos aparecem na veia porta hepática.
“Isto mostra que tanto o ambiente como a genética do hospedeiro podem interagir de formas complexas com o microbioma intestinal. Como resultado destas interações, diferentes combinações de metabolitos podem ser direcionadas para o fígado e depois para a circulação periférica.
Testes de interrupção do microbioma e exposição a metabólitos
Para determinar quais bactérias e subprodutos microbianos contribuem para esses metabólitos, os pesquisadores trataram camundongos suscetíveis à obesidade e ao diabetes com antibióticos projetados para atingir microrganismos intestinais específicos. Como esperado, o tratamento alterou o microbioma e alterou o equilíbrio dos metabólitos tanto no sangue periférico quanto na veia porta hepática.
Um dos resultados foi o aumento de metabólitos como o mesoconato, que está envolvido no ciclo de Krebs, via fundamental para a produção de energia nas células.
Usando esse entendimento, os cientistas expuseram os hepatócitos (células do fígado) ao mesoconato e seus isômeros, que são compostos químicos com a mesma fórmula molecular, mas estruturas diferentes. O tratamento melhorou a sinalização da insulina e regulou genes envolvidos no acúmulo de gordura no fígado (lipogênese) e na oxidação de ácidos graxos, ambos processos críticos para a manutenção da saúde metabólica.
“Assim, os metabólitos encontrados no sangue desses dois locais desempenham um papel importante na mediação dos efeitos do microbioma no metabolismo hepático e na patogênese da resistência à insulina no diabetes tipo 2, que está associada ao consumo de uma dieta rica em gordura”, diz Muñoz.
Próximos passos no mapeamento das vias metabólicas impulsionadas pelo intestino
Os cientistas estão agora tentando caracterizar cada metabólito com mais detalhes e determinar como eles são formados. Uma compreensão tão mais profunda da influência dos micróbios no metabolismo pode eventualmente levar à identificação de moléculas que poderiam servir como novas opções terapêuticas para doenças metabólicas.
