- Os cientistas criaram uma nova maneira de prever como as células cancerosas evoluem quando ganham ou perdem cromossomos inteiros.
- Estas grandes alterações cromossómicas podem alterar rapidamente a forma dos tumores, ajudando-os a crescer, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
- Uma nova ferramenta chamada ALFA-K mostra quais alterações cromossômicas promovem o crescimento das células cancerígenas e quais as inibem.
- O estudo mostra como a cópia do genoma completo pode proteger as células cancerígenas dos danos causados pela extrema instabilidade cromossômica.
- As descobertas abrem caminho para tratamentos de câncer evolutivamente responsivos que visam como os tumores mudam, em vez de reagirem após o surgimento da resistência.
Uma nova maneira de prever o desenvolvimento do câncer
Cientistas do Moffitt Cancer Center criaram um novo método para prever como as células cancerosas evoluirão quando ganharem ou perderem cromossomos inteiros. Estas alterações genéticas em grande escala podem dar uma vantagem aos tumores, ajudando-os a crescer mais rapidamente, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
Um estudo publicado em Comunicações da naturezaapresenta uma ferramenta computacional chamada ALFA-K. Ele analisa dados longitudinais de células únicas para rastrear como as células cancerígenas se movem através de diferentes combinações de cromossomos ao longo do tempo. Ao fazer isso, o método determina quais padrões cromossômicos são favorecidos à medida que os tumores se desenvolvem.
Os resultados desafiam a ideia de que a evolução do cancro é impulsionada apenas pelo acaso. Em vez disso, o estudo mostra que os tumores seguem padrões mensuráveis moldados pela composição cromossómica, pressões evolutivas e stress relacionado com o tratamento. Esta estrutura oferece uma nova maneira de prever como os cancros mudam e como podem responder à terapia.
Perguntas e respostas de Noemi Andor, Ph.D.Autor correspondente e membro da equipe da Programa Integrado de Oncologia Matemática na casa de Moffitt.
Que problema você estava tentando resolver com esta pesquisa e por que ela é importante para a compreensão do câncer?
O câncer se desenvolve. À medida que os tumores crescem, as suas células continuam a cometer erros ao copiar e dividir o seu ADN. Muitos desses erros envolvem o ganho ou perda de cromossomos inteiros. Isto cria uma mistura de células cancerígenas com diferentes combinações de cromossomos no mesmo tumor.
O problema era que os investigadores não tinham uma forma fiável de determinar quais destas combinações ajudavam as células cancerígenas a sobreviver. O número de estados cromossômicos possíveis é enorme, e a maioria das abordagens existentes só pode tirar instantâneos no tempo ou calcular a média do comportamento de muitas células.
ALFA-K foi projetado para resolver esse problema usando dados unicelulares longitudinais para reconstruir como as células cancerígenas se movem através dos estados cromossômicos ao longo do tempo e quais estados são favorecidos pela evolução. Sem esta compreensão, a progressão do cancro e a resistência ao tratamento podem parecer imprevisíveis. Nosso trabalho mostra que eles seguem regras mensuráveis.
Por que as alterações nos cromossomos são tão importantes para o crescimento do tumor e a resposta ao tratamento?
Os cromossomos contêm centenas ou milhares de genes. Quando uma célula cancerosa ganha ou perde um cromossomo, ela altera a dosagem de muitos genes ao mesmo tempo. Isto pode mudar imediatamente a forma como uma célula cresce, se divide ou responde ao estresse.
Estas mudanças permitem que as células cancerígenas dêem grandes saltos evolutivos, em vez de pequenos ajustes. Eles também criam diversidade dentro do tumor, aumentando a probabilidade de algumas células sobreviverem ao tratamento.
É importante notar que as consequências destas alterações dependem da composição cromossômica existente na célula. A mesma alteração cromossómica pode ser benéfica num contexto e prejudicial noutro. Esta dependência do contexto ajuda a explicar porque é que a evolução do cancro é tão difícil de prever.
Como é que o ALFA-K difere dos instrumentos anteriores e o que permite aos investigadores fazer?
Antes do ALFA-K, pensava-se frequentemente que as alterações nos cromossomas tinham um efeito fixo. Os pesquisadores às vezes consideram a aquisição ou perda de um cromossomo sempre benéfica ou sempre prejudicial. A evolução real do câncer é mais complexa.
ALFA-K rastreia milhares de células individuais ao longo do tempo, contabilizando a instabilidade cromossômica de longo prazo e reconstrói paisagens locais de aptidão. Essas paisagens descrevem o quão benéfica ou prejudicial é uma alteração cromossômica, dada a configuração atual dos cromossomos da célula.
A ferramenta também mostra que a taxa de erros cromossômicos é importante. Quando a quimioterapia aumenta a má segregação dos cromossomas, as células cancerígenas movem-se através destas paisagens mais rapidamente. Dependendo do formato da paisagem, isso pode levar os tumores a um estado cromossômico mais tolerante à instabilidade.
Neste estudo, o ALFA-K avaliou a aptidão de mais de 270.000 configurações cromossômicas diferentes. Tornou possível fazer perguntas que antes não estavam disponíveis.
O que significa a duplicação do genoma completo e por que esta é uma descoberta importante?
A duplicação de todo o genoma ocorre quando uma célula copia todos os seus cromossomos. Estudos anteriores demonstraram que pode ajudar as células cancerígenas a sobreviver, mas não havia forma de medir quanta protecção proporciona.
ALFA-K permite aos pesquisadores quantificar esse efeito de buffer. O método mede o quanto as células com genoma duplicado são mais tolerantes a erros cromossômicos em comparação com células sem genoma duplicado.
Isto é importante porque o buffer não é tudo ou nada. Existe um limiar a partir do qual a duplicação do genoma se torna lucrativa. Ao definir este limite, o ALFA-K transforma a duplicação do genoma de uma observação descritiva em um evento evolutivo previsível.
Como esta pesquisa poderia ajudar no tratamento do câncer?
ALFA-K está mudando a pesquisa sobre o câncer da descrição da aparência dos tumores para a previsão de como eles se desenvolverão.
No futuro, esta abordagem poderá ajudar os médicos a interpretar biópsias repetidas, determinar quando um tumor se aproxima de uma transição evolutiva perigosa e escolher tratamentos que limitem a capacidade do cancro de explorar configurações cromossómicas prejudiciais.
O objetivo de longo prazo é a terapia evolutiva do câncer. Esta abordagem visa antecipar como os tumores irão mudar, em vez de reagir após o desenvolvimento de resistência.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1).
