Os cientistas criaram um mapa detalhado que mostra como centenas de possíveis mutações num gene chave do cancro afectam o crescimento do tumor. O estudo oferece uma imagem mais clara de como pequenas mudanças genéticas podem levar a comportamentos muito diferentes do câncer.
O trabalho está focado no gene CTNNB1, responsável pela produção da proteína β-catenina. Esta proteína desempenha um papel importante no controle do crescimento e reparo normal dos tecidos. Quando a β-catenina está desregulada, as células podem começar a crescer incontrolavelmente, uma característica definidora do câncer.
Ao testar cuidadosamente todas as mutações possíveis numa região chave deste gene, os investigadores conseguiram explicar porque é que certas mutações ocorrem em certos tipos de cancro. As descobertas também podem ajudar em futuros tratamentos contra o câncer.
Por que um pequeno hotspot genético é importante
Muitos tipos de câncer compartilham mutações em uma pequena parte do CTNNB1 conhecida como hotspot. Em condições normais, esta região atua como um sinal que informa à célula quando quebrar a β-catenina depois de ter feito o seu trabalho.
Quando as mutações interrompem este sinal, a β-catenina não é mais degradada como deveria. Em vez disso, acumula-se dentro das células e ativa genes que promovem o crescimento do tumor. Os cientistas identificaram mais de 70 mutações diferentes neste hotspot de diferentes tipos de cancro, mas até agora não estava claro se estas mutações tinham efeitos diferentes.
Testando todas as mutações possíveis
Pesquisadores da Universidade de Edimburgo examinaram todas as 342 possíveis alterações de uma única letra no hotspot CTNNB1. Eles usaram células-tronco de camundongo, que são ideais para edição genética precisa e refletem com precisão como funciona a sinalização da β-catenina em humanos.
Usando ferramentas avançadas de edição de genoma e leitura fluorescente, a equipe mediu a intensidade com que cada mutação ativou a via da β-catenina. Esta via controla genes relacionados ao crescimento celular. Os resultados variaram amplamente, com algumas mutações causando apenas um pequeno aumento na atividade, enquanto outras causaram sinais muito mais fortes.
Relação dos resultados laboratoriais com o câncer humano
A equipe então comparou seus dados experimentais com informações genéticas de milhares de pacientes com câncer. As pontuações de mutação corresponderam de perto ao comportamento das mutações CTNNB1 em humanos, confirmando a precisão do mapa.
A análise também mostrou que os cancros em diferentes tecidos tendem a favorecer mutações que criam níveis específicos de atividade da β-catenina. Isto sugere que a localização do tumor afeta quais mutações têm maior probabilidade de se desenvolver.
Links para imunidade e resposta ao tratamento
No câncer de fígado, os pesquisadores identificaram dois grupos principais de tumores. Os tumores com mutações mais fracas no CTNNB1 continham mais células do sistema imunológico, enquanto os tumores com mutações mais fortes tinham menos células do sistema imunológico. Este padrão sugere que a força de uma mutação pode afectar a forma como um tumor interage com o sistema imunitário e quão bem pode responder à imunoterapia.
Andrew Wood, investigador principal do Instituto de Genética e Câncer da Universidade de Edimburgo, disse: “O novo mapa fornece uma ferramenta poderosa para prever como mutações específicas do CTNNB1 afetam o comportamento do câncer e pode apoiar o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados. Como o primeiro estudo a testar experimentalmente todas as mutações possíveis neste ponto crítico, dá aos cientistas uma imagem mais clara de como a β-catenina impulsiona o crescimento do tumor em vários tipos de câncer”.
Detalhes da pesquisa e financiamento
O estudo foi publicado em Genética da natureza. O financiamento foi fornecido pelo Conselho de Pesquisa Médica (MRC) e pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas (BBSRC). O estudo foi liderado conjuntamente por equipes da Universidade de Edimburgo, do Centro Médico da Universidade de Leiden e da Universidade Koch.
