Pesquisadores do Instituto Internacional de Mecanismos e Máquinas Moleculares (IML), da Academia Polonesa de Ciências, descobriram um mecanismo chave por trás dos problemas emocionais frequentemente associados ao autismo. A equipe, liderada por Justyna Zmorzynska, estudou como o excesso de atividade em uma via celular que ajuda a controlar o crescimento e a sinalização cerebral afeta a capacidade do cérebro de processar luz. Usando um modelo de pesquisa comum, o peixe-zebra, eles estudaram uma condição chamada complexo de esclerose tuberosa (TSC), uma doença genética que muitas vezes leva a sintomas semelhantes aos do autismo. Os resultados, publicados na iScience, fornecem novos insights sobre como as perturbações da sinalização cerebral podem levar a respostas anormais a experiências sensoriais, como a sensibilidade à luz, que é comum em pessoas com autismo.
O complexo da esclerose tuberosa é uma doença genética que afeta milhares de pessoas em todo o mundo. Ocorre quando certos genes que ajudam a controlar o crescimento celular param de funcionar corretamente. Ele regula excessivamente uma via celular específica chamada alvo cinético do complexo de rapamicina 1 (mTORC1). Essa hiperatividade pode levar a uma variedade de problemas, incluindo convulsões, dificuldades de aprendizagem e comportamento semelhante ao do autismo. “Quando o mTORC1 está muito ativo, sabemos como o cérebro se desenvolve e pode causar comportamentos semelhantes aos do autismo”, explicou o Dr.
Os pesquisadores usaram peixes-zebra com versões defeituosas de genes ligados ao complexo da esclerose tuberosa para investigar como essa via hiperativa pode interferir na função cerebral. Eles descobriram que o peixe-zebra respondia de forma anormal à luz. Em geral, o peixe-zebra prefere áreas bem iluminadas, mas este peixe-zebra TSC não demonstrou preferência, passando tempo igual em ambientes claros e escuros. Os pesquisadores determinaram que esse comportamento incomum não se devia ao desenvolvimento ou à deficiência visual do peixe. Em vez disso, o problema estava em uma área do cérebro chamada habênula dorsal esquerda, que desempenha um papel fundamental no processamento de informações sensoriais, como a luz.
Para aprofundar, a equipe examinou a função cerebral do peixe-zebra com complexo de esclerose tuberosa. Eles descobriram que os neurônios da habênula dorsal esquerda estavam excepcionalmente ativos e não se acalmavam após repetidas exposições à luz. Dr. Zmorzynska explicou: “A hiperatividade nesta parte do cérebro, causada pela via hiperativa do mTORC1, explica os problemas de processamento sensorial que observamos nos peixes”.
Uma descoberta importante do estudo foi que a rapamicina, uma droga que inibe a via mTORC1, restaurou a preferência normal pela luz no peixe-zebra TSC. Após o tratamento, a atividade cerebral do peixe-zebra na habenula dorsal esquerda voltou ao normal e eles novamente mostraram preferência pela luz. Isto sugere que a hiperatividade nesta via leva diretamente a problemas de processamento sensorial em indivíduos com complexo de esclerose tuberosa e autismo.
Estas descobertas podem ter implicações mais amplas para além do complexo da esclerose tuberosa, uma vez que a hiperatividade na via mTORC1 tem sido associada a outros distúrbios do desenvolvimento. “Nosso estudo dá esperança para novos tratamentos”, destacou o Dr. Zmorzynska. “Ao direcionar esse caminho específico no cérebro, poderemos ajudar as pessoas que lutam com os problemas emocionais frequentemente observados no autismo”.
No entanto, os investigadores alertaram contra o uso generalizado de medicamentos como a rapamicina em pessoas autistas, a menos que confirmem a sobreactivação desta via. “Embora a rapamicina tenha funcionado bem em nosso modelo de peixe-zebra, ela também causou efeitos colaterais indesejados em animais sem superativação do mTORC1”, alertou o Dr. “É importante garantir que os tratamentos sejam cuidadosamente direcionados e usados apenas nos pacientes que realmente precisam deles”.
O estudo enfatiza a necessidade de mais pesquisas sobre como essa via cerebral influencia os problemas emocionais no autismo. Trabalhos futuros visam investigar como o mTORC1 afeta outras funções de processamento sensorial e se essas descobertas podem ser aplicadas a ensaios clínicos em humanos. Em última análise, esta investigação proporciona uma compreensão mais clara de como os problemas de sinalização cerebral contribuem para as dificuldades emocionais enfrentadas por muitos indivíduos com autismo, oferecendo novas possibilidades de tratamento.
Nota de diário
Doszyn, O., Kedra, M., & Zmorzynska, J. “Um alvo mecanicista hiperativo do complexo de rapamicina 1 interrompe a função da habenula e a preferência de luz em um modelo de peixe-zebra do complexo de esclerose tuberosa.” iScience, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.110149
Sobre o autor
Justyna Zmorzyńska é neurologista do desenvolvimento e chefe do Laboratório de Neurociências do Desenvolvimento do Instituto Internacional de Máquinas e Mecanismos Moleculares (IMol) em Varsóvia, Polônia. Ele lidera um grupo focado em transtornos neuropsiquiátricos, particularmente transtornos do espectro do autismo e deficiências intelectuais. A sua investigação examina como os factores ambientais precoces, tais como infecções maternas durante a gravidez, afectam o desenvolvimento e a conectividade do cérebro.
O foco principal de seu trabalho é investigar o papel da via mTORC1 no desenvolvimento do cérebro e sua associação com distúrbios neuropsiquiátricos. Ele usa modelos de peixe-zebra em sua pesquisa para estudar esses processos de desenvolvimento, permitindo insights sobre como ocorrem as interrupções na conectividade cerebral.
Ela recebeu seu mestrado em biologia molecular pela Universidade de Varsóvia e fez seu programa de mestrado em genética clínica no Mother and Child Institute (Varsóvia, PL). Fez seu pós-doutorado no Departamento de Genética do University Medical Center Groningen, Holanda. Foi-lhe atribuído o Jan Kornelius de Cock stichting, bolsas para estudantes de doutoramento, durante três anos consecutivos (2011-2013). Foi pós-doutorando e posteriormente pesquisador sênior no Laboratório de Neurobiologia Molecular e Celular, Instituto Internacional de Biologia Molecular e Celular (PL) em Varsóvia. Fez estágio no Laboratório Prof. Didier Steinier (Instituto Max Planck de Pesquisa do Coração e Pulmão, Bad Nauheim, Alemanha) e no Laboratório Professor William Harris (Departamento de Fisiologia, Desenvolvimento e Neurologia, Cambridge, Reino Unido). Ele recebeu bolsas de prestígio, incluindo uma bolsa NCN SONATA BIS, que apoia sua pesquisa sobre os efeitos da infecção materna no desenvolvimento do cérebro.
