Numa tentativa de explicar como as células saudáveis se tornam malignas, a investigação sobre o cancro há muito que se concentra nas mutações nos genes que codificam as proteínas, as moléculas que realizam o trabalho mais visível no interior das células. No entanto, esta visão centrada nas proteínas deixou grandes lacunas na compreensão da razão pela qual os mesmos tipos de cancro partilham certas alterações genéticas e por que razão os chamados genes do cancro aparecem em tecidos saudáveis. Uma nova perspectiva argumenta agora que os principais factores do cancro podem não estar nos genes codificadores de proteínas, mas numa rede mais ampla de ARN não codificante, o material genético que não produz proteínas, mas que controla o funcionamento dos genes.
Dr. da Universidade da Colúmbia Britânica. Amil Shah destacou esse ponto em um estudo abrangente publicado em uma revista revisada por pares. Genes. Uma vez descartado como ruído genético, o Dr. Shaw examina o processo pelo qual a informação genética é convertida em funções biológicas e identidade celular. O trabalho propõe que perturbações neste sistema podem levar as células a estados anormais relacionados com o cancro.
Os RNAs não codificantes constituem a maioria das moléculas transcritas do DNA cromossômico nas células humanas e se originam de regiões genômicas que não codificam proteínas. Em vez de serem inativas, essas moléculas interagem extensivamente com o DNA, o RNA mensageiro, o código genético, as proteínas e os transcritos de RNA que se transportam. Dr. Shaw explica: “Os NcRNAs contêm uma variedade de moléculas que interagem entre si e com outros RNAs, DNA e proteínas, exercendo uma influência regulatória em sua atividade”. Através dessas interações, os RNAs não codificantes ajudam a coordenar a intensidade com que os genes são expressos quando são ativados ou desativados.
Uma ideia central do estudo é que as células existem em padrões relativamente estáveis de atividade genética chamados estados gravitacionais, um conceito em biologia de sistemas que descreve as configurações preferidas nas quais as células se estabelecem naturalmente. Cada tipo de célula normal, como uma célula hepática ou uma célula nervosa, corresponde a um desses estados. Dr. De acordo com Shaw, “O resultado das interações dinâmicas das biomoléculas das células é o surgimento de estados de equilíbrio de ordem superior, chamados estados gravitacionais, que correspondem às configurações de expressão genética de diferentes tipos de células.” Esses estados são geralmente robustos, o que significa que são resistentes a pequenas perturbações, mas podem ser alterados por fortes perturbações, como mutações genéticas.
O estudo do Dr. Shaw mostrou que, embora pequenas mudanças sejam toleradas, muitas mutações que afetam os RNAs não codificantes podem ser particularmente perturbadoras porque alteram a rede reguladora que mantém o equilíbrio celular. Em vez de danos causados por um acúmulo linear gradual de mudanças nos genes codificadores de proteínas, mudanças nas interações dinâmicas de elementos da rede de RNA codificante não regulatório empurram a célula por um caminho para um estado gravitacional diferente. Dr. “Mutações que perturbam a rede ncRNA podem predispor a célula a um estado de transição para um estado neoplásico”, observa Shaw, referindo-se às características de crescimento anormal do câncer. Nesta visão, o câncer não é o resultado de proteínas mal dobradas, mas representa uma mudança para um estado gravitacional anormal, mas estável.
As evidências que apoiam esta ideia provêm de grandes análises do genoma do cancro, mostrando que a maioria das variantes genéticas ocorre em regiões não codificantes do ADN, trechos de material genético que não especificam diretamente proteínas. Estas regiões formam RNAs não codificantes, o que significa que muitas mutações associadas ao cancro podem afectar os processos reguladores em vez da estrutura da proteína. Mudanças nos RNAs não codificantes podem afetar a transcrição, o primeiro passo na leitura da informação genética, a estabilidade do RNA mensageiro, que determina quanto tempo duram as mensagens genéticas e sinaliza proteínas que promovem a divisão celular e a manutenção dos telômeros, a proteção das extremidades dos cromossomos, afetando por quanto tempo as células podem se dividir.
As implicações desta estrutura vão além da compreensão de como o câncer começa. Também desafia as estratégias terapêuticas atuais que visam principalmente proteínas produzidas por genes mutados. Embora tais tratamentos sejam eficazes, muitas vezes falham à medida que os tumores desenvolvem tolerância ou resistência. Em contraste, o direcionamento de RNAs não codificantes pode permitir que as terapias interfiram na cascata regulatória, uma cadeia de eventos regulatórios que moldam o comportamento celular. Uma compreensão mais profunda destas redes de RNA orientará o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico e terapias que reflitam melhor a complexidade da biologia do câncer, diz o Dr. Shaw.
Em suma, o estudo do Dr. Shaw reformula o câncer como uma doença de desregulação celular, em vez de uma doença de genes danificados. Colocar o RNA não codificante no centro do desenvolvimento do tumor fornece uma explicação para muitos enigmas de longa data na oncologia e leva a novas direções para pesquisa e terapia. Compreender como estas redes de RNA mantêm, e às vezes perturbam, a identidade celular pode ser fundamental para avanços futuros na prevenção e tratamento do cancro. Dr. Shaw concluiu: “Um grande grupo de RNAs não-codificantes forma uma rede regulatória dinâmica que controla a expressão genética e determina a identidade celular, mas a interrupção por mutações predispõe a célula ao câncer. Temos a oportunidade de renovar nossas suposições sobre o desenvolvimento do câncer”.
Nota de diário
Shah A., “Papel primário do RNA não codificante na patogênese do câncer”, Genes, 2025. DOI: https://doi.org/10.3390/genes16070771
Sobre o autor
Dr. Ele recebeu seu bacharelado (Hons) e doutorado pela McGill University, Montreal, e completou uma bolsa de estudos em oncologia clínica na University of British Columbia, Vancouver. Professor de medicina na UBC, ele atuou em Vancouver com foco principal no tratamento de cânceres gastrointestinais e presidiu o grupo provincial de tumores gastrointestinais na BC Cancer Agency. Mais tarde, atuou como reitor associado do Programa Médico Vancouver-Fraser na UBC, durante o qual supervisionou o lançamento de um currículo de graduação em medicina renovado e implementou uma série de iniciativas para melhorar o desempenho institucional. Nos últimos anos, ele tem investigado o papel da rede reguladora de RNA não codificante da célula na patogênese molecular do câncer a partir de uma perspectiva da biologia computacional.
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