A doença de Alzheimer é conhecida por um efeito devastador mais do que qualquer outro. Destrói continuamente as células cerebrais e as conexões entre elas, destruindo as redes neurais que nos permitem armazenar e recordar memórias.
O que é muito menos certo é como começa esta destruição. Uma explicação importante centra-se na beta-amilóide, um fragmento de proteína que pode acumular-se no cérebro e danificar os neurónios. Mas os cientistas também associam a doença de Alzheimer a muitos outros factores, incluindo proteínas tau, lisossomas, inflamação crónica, células imunitárias chamadas microglia e processos biológicos adicionais.
Uma possível conexão entre as duas teorias principais
Agora os investigadores acreditam ter encontrado uma forma de ligar as duas ideias mais conhecidas sobre como a doença de Alzheimer se desenvolve. Num estudo publicado em Anais da Academia Nacional de Ciênciascientistas relatam novas evidências de que a beta-amilóide e a inflamação podem atuar pela mesma via molecular. Os dois parecem convergir para um receptor específico que sinaliza aos neurônios quando eliminar as sinapses, os pontos de contato que permitem a comunicação das células cerebrais.
O estudo foi liderado por Carla Schatz, bolsista do Instituto de Neurociências Wu Tsai, professora da família Sapp, junto com a primeira autora Barbara Brott, pesquisadora associada do laboratório Schatz. O trabalho foi apoiado em parte pelo Prêmio Catalyst da Knight Initiative for Brain Resilience, um programa que visa repensar os fundamentos da biologia subjacentes às doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer.
O papel do receptor de poda de sinapses
Um componente importante da pesquisa baseia-se em trabalhos anteriores envolvendo um receptor conhecido como LilrB2. Schatz estuda essa molécula há anos. Em 2006, ela e seus colegas descobriram que a versão do LilrB2 em camundongos desempenha um papel essencial na poda sináptica, um processo normal durante o desenvolvimento e aprendizagem do cérebro na idade adulta.
Descobertas posteriores ligaram este receptor à doença de Alzheimer. Em 2013, a equipe de Schatz mostrou que o beta-amilóide pode se ligar ao LilrB2. Quando isso acontece, os neurônios são acionados para remover sinapses. É importante ressaltar que os experimentos também mostraram que a remoção do receptor protegeu geneticamente os camundongos da perda de memória em um modelo da doença de Alzheimer.
Inflamação e cascata do complemento
Uma segunda grande área de pesquisa estudou o processo imunológico conhecido como cascata do complemento. Em condições saudáveis, esse sistema libera moléculas que ajudam o corpo a eliminar vírus, bactérias e células danificadas.
No entanto, a inflamação é um fator de risco bem conhecido para a doença de Alzheimer. Estudos recentes têm vinculado cada vez mais a cascata do complemento à poda sináptica excessiva e ao comprometimento neurológico. Essas descobertas levaram Schatz a se perguntar se as moléculas envolvidas na inflamação poderiam interagir com o LilrB2 da mesma forma que o beta amilóide.
Testando uma nova hipótese
Para explorar esta possibilidade, a equipe de pesquisa examinou moléculas da cascata do complemento para ver se elas poderiam se ligar ao receptor LilrB2. Apenas uma molécula atende aos requisitos. O fragmento da proteína C4d ligou-se com força suficiente para levantar a possibilidade de contribuir diretamente para a perda de sinapses.
Os pesquisadores então testaram essa ideia em animais vivos. Eles injetaram C4d no cérebro de camundongos saudáveis para observar os efeitos. “E eis que isso arrancou as sinapses dos neurônios”, disse Schatz – de forma bastante inesperada para uma molécula que os pesquisadores anteriormente pensavam ser disfuncional.
Um caminho comum para a perda de memória
Tomados em conjunto, os resultados indicam que tanto a beta amilóide como a inflamação podem induzir a perda de sinapses através do mesmo mecanismo biológico. Isto levanta a possibilidade de que os cientistas precisem repensar como o Alzheimer causa perda de memória.
“Há todo um conjunto de moléculas e caminhos que vão da inflamação à perda de sinapses que podem não ter recebido atenção suficiente”, disse Schatz, que também é professor de biologia na Faculdade de Humanidades e Ciências e de neurobiologia na Faculdade de Medicina.
Neurônios como participantes ativos
Os resultados também desafiam uma suposição amplamente difundida na investigação da doença de Alzheimer. Muitos cientistas acreditavam que as células gliais, as células imunológicas do cérebro, são as principais responsáveis pela remoção de sinapses na doença. Este estudo sugere que os próprios neurônios desempenham um papel mais direto.
“Os neurônios não são espectadores inocentes”, disse Schatz. “Eles são participantes ativos.”
Implicações para o tratamento da doença de Alzheimer
Esse entendimento pode ter implicações importantes para terapia futura. Atualmente, os únicos tratamentos aprovados pela FDA para a doença de Alzheimer têm como alvo a degradação das placas amilóides no cérebro. Segundo Schatz, esses medicamentos apresentam benefícios limitados e riscos significativos.
“Destruir as placas amilóides não funcionou muito bem e houve muitos efeitos colaterais”, como dores de cabeça e hemorragias cerebrais, disse Schatz. “E mesmo que funcionem bem, você estará resolvendo apenas parte do problema.”
Uma abordagem mais eficaz pode envolver o direcionamento de receptores como o LilrB2, que controlam diretamente a remoção de sinapses. Ao proteger as sinapses, disse Schatz, a própria memória pode ser preservada.
Autores do estudo e financiamento
Os autores do estudo são Barbara Brott, Aram Raisi, Monique Mendez, Caroline Backus, Jolie Huang e Carla Schatz do Departamento de Biologia da Universidade de Stanford, Departamento de Neurobiologia, Medicina de Stanford e Bio-X; Kristina Michava, do Departamento de Fisiologia Molecular e Celular da Universidade de Stanford; e Yost Willmeter, do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
O apoio financeiro veio dos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG065206 e 1R01EY02858), da Sapp Family Foundation, da Fundação Champalimaud, da Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, da Ruth K. Biomedical Research Foundation e da Phil and Penny Knight Brain Resilience Initiative no Wu Tsai Neuroscience Institute da Universidade de Stanford. Amostras de tecido da doença de Alzheimer humana foram fornecidas pelo Banco de Cérebros de Doenças Neurodegenerativas da UC San Francisco, que recebe financiamento do NIH (P01AG019724 e P50AG023501), do Consórcio de Pesquisa em Demência Frontotemporal e do Consórcio Tau.
