Cientistas da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, criaram uma imunoterapia experimental que aborda o câncer metastático de um ângulo diferente. Em vez de atacar diretamente as células cancerígenas, o tratamento concentra-se nas células que as rodeiam e protegem.
O estudo foi publicado online em 22 de janeiro Célula cancerosarevista Cell Press, testou a estratégia em modelos pré-clínicos agressivos de câncer metastático de ovário e pulmão. Os dados obtidos indicam uma nova direção promissora para o tratamento de tumores sólidos em estágios avançados, resistentes aos métodos de tratamento existentes.
Usando a proteção contra o câncer como forma de
A abordagem é inspirada em um cavalo de Tróia. Em vez de chegar aos tumores, a terapia atinge os macrófagos, células do sistema imunológico que atuam como guardiãs das células cancerígenas. Ao desactivar estas células protectoras, o tratamento abre o tumor para o ataque, permitindo que o sistema imunitário se mova e destrua o cancro.
A doença metastática é responsável pela maioria das mortes relacionadas com o cancro, e os tumores sólidos, como o cancro do pulmão e do ovário, são particularmente difíceis de responder às imunoterapias atuais. Segundo os investigadores, uma das principais razões é que os tumores suprimem a actividade imunitária no seu ambiente imediato, criando uma barreira poderosa que protege as células cancerígenas do ataque.
“O que chamamos de tumor são, na verdade, células cancerígenas cercadas por células que as alimentam e protegem. É uma fortaleza murada”, diz o principal autor do estudo, Jaime Matheus-Tick, Ph.D., professor de imunologia e imunoterapia na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. “Com a imunoterapia, continuamos enfrentando o mesmo problema: não conseguimos passar pelos guardas desta fortaleza. Então pensamos: e se atacarmos esses guardas, transformá-los de protetores em amigos e usá-los como porta de entrada para injetar uma força destrutiva na fortaleza.”
Como os macrófagos tumorais ajudam o câncer a sobreviver
Esses guardiões são macrófagos associados a tumores. Em tecidos saudáveis, os macrófagos atuam como respondedores precoces, ajudando a combater infecções e a reparar danos. No entanto, dentro dos tumores, estas mesmas células são reprogramadas para suprimir as respostas imunitárias, apoiar o crescimento do cancro e promover a propagação da doença.
A equipe do Monte Sinai desenvolveu uma terapia que remove seletivamente os macrófagos tumorais, deixando intactos os macrófagos saudáveis. Ao fazer isso, o tratamento muda o ambiente do tumor de um ambiente imunossuprimido para um ambiente imunoativo.
Reengenharia de células T CAR para um novo alvo
A terapia depende de células T CAR, células imunológicas projetadas a partir das células T do próprio paciente. Os tratamentos CAR T são geralmente concebidos para reconhecer e matar diretamente as células cancerígenas, mas para muitos tumores sólidos, os alvos cancerígenos adequados são difíceis de identificar. Para superar esse problema, os pesquisadores redirecionaram as células CAR T para reconhecer macrófagos tumorais.
A equipe também modificou as células T CAR para liberar interleucina-12, uma poderosa molécula imunoestimulante que ativa as células T assassinas. Quando camundongos com câncer metastático de pulmão e ovário foram tratados com células modificadas, os resultados foram dramáticos. Os animais viveram meses a mais do que os ratos não tratados e muitos ficaram completamente curados.
Remodelação do ambiente tumoral
Para ver como a terapia funciona dentro dos tumores, os pesquisadores usaram técnicas avançadas de genômica espacial. Esses testes mostraram que o tratamento mudou o ambiente do tumor, removendo células imunossupressoras e atraindo células imunológicas capazes de matar o câncer.
Esta mudança é particularmente importante porque torna a terapia “independente de antígeno”, o que significa que não depende da identificação de marcadores específicos de células cancerígenas. Como resultado, a estratégia poderia potencialmente ser aplicada a muitos tipos diferentes de cancro, incluindo aqueles que não responderam bem às imunoterapias tradicionais. A mesma abordagem demonstrou ser eficaz em modelos de cancro do pulmão e do ovário, destacando o seu potencial como método de tratamento amplamente aplicável.
“Os macrófagos são encontrados em todos os tipos de tumores, às vezes superando as células cancerígenas. Eles estão lá porque o tumor os usa como escudo”, diz o autor sênior Brian Brown, Ph.D., diretor do Icahn Genomics Institute, vice-presidente da Divisão de Imunologia e Imunoterapia, diretor associado do Instituto Mark e Jennifer Lipshultz de Imunologia de Precisão e Professor Mount Sinai de Engenharia Genética na Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai. “O que é tão emocionante é que nosso tratamento faz com que essas células deixem de proteger o câncer e passem a destruí-lo. Transformamos um inimigo em um aliado.”
O que acontecerá a seguir
Os pesquisadores enfatizam que ainda são necessários estudos em humanos para determinar se a terapia é segura e eficaz para os pacientes. Os resultados devem ser considerados uma prova de conceito, não um tratamento.
“Isso cria uma nova maneira de tratar o câncer”, diz o Dr. Brown. “Ao atingir macrófagos tumorais, mostramos que é possível eliminar cânceres refratários a outras imunoterapias”.
A equipe está agora refinando a abordagem, concentrando-se no controle de onde e como a IL-12 é secretada em tumores em modelos de camundongos. Seu objetivo é maximizar o impacto da terapia, mantendo a segurança à medida que se aproxima de possíveis testes em humanos. Além do cancro do pulmão e dos ovários, os investigadores acreditam que esta estratégia poderá constituir a base para futuras terapias CAR T que remodelem os tumores, visando as suas células de suporte, e não apenas as próprias células cancerígenas.
O artigo é intitulado “Células CAR-T blindadas direcionadas a macrófagos reiniciam e reprogramam o microambiente tumoral e controlam o crescimento do câncer metastático”.
Autores de estudos, automes em Tem certeza, a Jaime Day, Ashwita Launa, Ashwita, Rhea, Rheea, Alfonso R. Singera, Alphaziz. Nguyen, Hengela Amabile, Molaglu Storr, Laysana Pia, Divya Leyalwan, Jeshisa Lesi, Marco, Marco, Alcaloni, Baccarini, Marahua Merad, Mirad e Broan D.
O trabalho foi apoiado por doações do NIH (U01CA28408, R01CA254104), da Cancer Gene Therapy Alliance, da Feldman Family Foundation e da Applebaum Foundation.
