Pesquisadores do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer da Universidade de Princeton descobriram novas maneiras pelas quais uma molécula derivada da vitamina A pode interferir na capacidade do sistema imunológico de combater o câncer. Descobriu-se que uma molécula conhecida como ácido trans-retinóico enfraquece a resposta imune natural anticâncer e, sob certas condições, reduz a eficácia de um tipo promissor de vacina contra o câncer.
Os metabólitos da vitamina A, também chamados de retinóides, são controversos há muito tempo devido aos seus efeitos controversos na saúde e nas doenças. Novas descobertas, descritas em dois artigos científicos, ajudam a esclarecer esta controvérsia de longa data. Eles também levaram ao desenvolvimento dos primeiros medicamentos experimentais concebidos para interromper a via de sinalização celular desencadeada pelo ácido retinóico.
Como o ácido retinóico prejudica as vacinas contra o câncer
Um dos estudos publicados em Imunologia da naturezaliderado pelo pesquisador de Ludwig Princeton, Yibin Kang, e pelo estudante de graduação Cao Fang. A equipe descobriu que o ácido retinóico produzido pelas células dendríticas (DCs), células-chave do sistema imunológico responsáveis pela ativação das defesas imunológicas, pode reprogramar essas células de uma forma que promova a tolerância ao tumor.
Tal tolerância reduz grandemente a eficácia das vacinas de células dendríticas, um tipo de imunoterapia concebida para ensinar o sistema imunitário a reconhecer e atacar o cancro. Os pesquisadores também descreveram o desenvolvimento e os testes pré-clínicos de um medicamento que bloqueia a produção de ácido retinóico tanto nas células cancerígenas quanto nas DCs. O composto KyA33 melhorou a eficácia das vacinas DC em estudos com animais e também mostrou potencial como imunoterapia autônoma contra o câncer.
Uma nova estratégia para bloquear a sinalização de retinóides
Um segundo estudo liderado por Mark Esposito, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Kang, e publicado na revista iCiênciaestá focada no desenvolvimento de medicamentos que inibem a produção de ácido retinóico e interrompem completamente a sinalização de retinóides. Embora os cientistas estudem os retinóides há mais de um século, os esforços para criar medicamentos que bloqueiem com segurança a sua sinalização falharam repetidamente.
A abordagem descrita neste estudo combinou modelagem computacional com triagem de drogas em larga escala. Esta estratégia forneceu a estrutura utilizada para desenvolver o KyA33, um avanço importante no direcionamento de uma via que resistiu ao desenvolvimento de medicamentos durante décadas.
Amplas implicações para a imunoterapia contra o câncer
“Tomados em conjunto, os nossos resultados mostram um amplo efeito do ácido retinóico na redução das respostas imunitárias vitais ao cancro”, disse Kahn. “Ao investigar este fenômeno, também resolvemos um problema de longa data na farmacologia, desenvolvendo inibidores seguros e seletivos da sinalização do ácido retinóico e obtendo evidências pré-clínicas para seu uso na imunoterapia contra o câncer”.
Uma forma mortal de tolerância imunológica
O ácido retinóico é produzido por uma enzima chamada ALDH1a3, que é frequentemente encontrada em níveis elevados nas células cancerígenas humanas. Uma enzima relacionada, ALDH1a2, produz ácido retinóico em subconjuntos específicos de DC.
Uma vez gerado, o ácido retinóico ativa um receptor no núcleo da célula, desencadeando uma cascata de sinalização que altera a atividade genética. No intestino, sabe-se que este processo promove a formação de células T reguladoras (Tregs), que ajudam a prevenir reações autoimunes prejudiciais. No entanto, até agora, os cientistas não entendiam como o ácido retinóico afeta as próprias células dendríticas.
Por que as células dendríticas são importantes para a proteção contra o câncer
As células dendríticas desempenham um papel central na coordenação das respostas imunológicas. Eles examinam continuamente o corpo em busca de sinais de infecção ou câncer. Quando detectam perigo, processam fragmentos de proteínas anormais e apresentam-nos como antigénios às células T, que depois procuram e destroem células doentes ou cancerosas.
As vacinas de células dendríticas são criadas pela coleta de células imunológicas imaturas do sangue de um paciente e seu cultivo em laboratório junto com antígenos retirados do tumor desse paciente. Essas células preparadas são então devolvidas ao paciente para induzir uma poderosa resposta imune antitumoral.
Apesar das melhorias na identificação de antigénios anticancerígenos adequados, estas vacinas muitas vezes não funcionam como esperado. Fang, Kang e seus colegas, incluindo Esposito e o diretor do capítulo de Princeton, Joshua Rabinowitz, decidiram entender o porquê.
Como a produção de vacinas causa supressão imunológica
“Descobrimos que, sob condições comumente usadas para produzir vacinas contra DC, as células dendríticas em diferenciação começam a expressar ALDH1a2, produzindo altos níveis de ácido retinóico”, disse Fang. “A via de sinalização nuclear que ele ativa suprime a maturação das DC, reduzindo a capacidade dessas células de induzir imunidade antitumoral. Este mecanismo anteriormente desconhecido provavelmente contribui em grande parte para o desempenho abaixo do ideal das DC e de outras vacinas contra o câncer, que tem sido repetidamente observado em ensaios clínicos.”
O problema não para aí. O ácido retinóico liberado pelas DCs também promove a formação de macrófagos, que são menos eficazes no combate ao câncer. À medida que estes macrófagos se acumulam em vez de DC funcionais, o impacto global das vacinas contra DC é ainda mais reduzido.
Restauração da força imunológica com um novo medicamento
Os investigadores demonstraram que o bloqueio da ALDH1a2 através de técnicas genéticas ou com KyA33 restaurou a maturação das células dendríticas e a sua capacidade de ativar as defesas imunitárias. As vacinas DC geradas na presença de KyA33 induziram fortes respostas imunes direcionadas em modelos murinos de melanoma. Essas respostas atrasaram o crescimento do tumor e retardaram a progressão do câncer.
Quando administrado diretamente em camundongos, o KyA33 também funcionou como uma imunoterapia independente, reduzindo o crescimento do tumor ao estimular o sistema imunológico.
Resolvendo o paradoxo do câncer de vitamina A
O desenvolvimento de inibidores direcionados a ALDH1a2 e ALDH1a3 é um importante avanço científico. Das doze vias clássicas de sinalização dos receptores nucleares, a via do ácido retinóico foi a primeira a ser descoberta e a única que ainda não foi alvo de medicamentos com sucesso.
O iCiência O estudo detalha a abordagem computacional e experimental usada para superar esse problema. Com estes novos compostos, os investigadores conseguiram finalmente explicar o paradoxo de longa data que envolve a vitamina A e o cancro.
Em experiências de laboratório, o ácido retinóico pode fazer com que as células cancerígenas parem de crescer ou morram, apoiando a crença de que a vitamina A tem propriedades anticancerígenas. No entanto, grandes ensaios clínicos e outros dados mostram que a ingestão elevada de vitamina A aumenta o risco de cancro (e doenças cardiovasculares) e de mortalidade. Altos níveis de enzimas ALDH1A em tumores também estão associados à baixa sobrevivência em muitos tipos de câncer. Tentativas anteriores de separar as funções da enzima ALDH1A da produção de ácido retinóico falharam em grande parte.
Como o câncer usa ácido retinóico
“Nosso estudo revela a base mecanicista deste paradoxo”, disse Esposito. “Mostrámos que o ALDH1a3 é sobre-expresso em vários cancros para produzir ácido retinóico, mas as células cancerígenas perdem a sua resposta à sinalização do receptor retinóide, evitando os seus potenciais efeitos antiproliferativos ou de diferenciação. Isto explica em parte o paradoxo do efeito da vitamina A no crescimento do cancro.”
Os pesquisadores também descobriram que o ácido retinóico afeta principalmente o ambiente imunológico ao redor dos tumores, e não as próprias células cancerígenas. Ao penetrar no microambiente tumoral, o ácido retinóico suprime as respostas imunológicas, incluindo a atividade das células T que normalmente têm como alvo o câncer.
Para confirmar isto, a equipa mostrou que os inibidores ALDH1a3 estimulam fortes ataques imunitários contra tumores em modelos de ratos, demonstrando o seu potencial como uma poderosa imunoterapia.
Para novos métodos de tratamento do câncer e não apenas
“Ao desenvolver candidatos a medicamentos que inibem de forma segura e específica a sinalização nuclear através da via do ácido retinóico, estamos abrindo caminho para uma nova abordagem terapêutica para o câncer”, disse Kahn.
Desde então, Esposito e Kahn lançaram uma empresa de biotecnologia, Kayothera, para levar estes inibidores ALDH1A a ensaios clínicos. A empresa pretende desenvolver tratamentos para muitas doenças afetadas pelo ácido retinóico, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.
Financiamento e apoio à investigação
O Imunologia da natureza O estudo foi apoiado pelo Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, pela Fundação Brewster, pela Fundação Susan Komen, pela Metavivor Breast Cancer Research, pela Breast Cancer Research Foundation e pela American Cancer Society.
O iCiência A pesquisa foi apoiada pelo Ludwig Cancer Research Institute, pela Health Foundation of New Jersey, pela Brewster Foundation, pela Susan Komen Foundation, pela Breast Cancer Research Foundation, pela American Cancer Society e pela National Science Foundation.
Yibin Kang é membro do Capítulo de Princeton do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, professor de Biologia Molecular da Warner-Lambert/Parke-Davis na Universidade de Princeton e diretor associado do Rutgers Cancer Institute de Nova Jersey.
