As infecções fúngicas ceifam milhões de vidas todos os anos, mas as opções de tratamento não acompanharam o perigo crescente. Cientistas da Universidade McMaster estão agora relatando uma descoberta que pode fazer pender essa balança. Eles identificaram uma molécula chamada butirolactol A que tem como alvo um fungo causador de doenças altamente perigoso, conhecido como Cryptococcus neoformans.
Criptococos infecções podem ser fatais. O fungo causa frequentemente uma doença semelhante à pneumonia e é especialmente perigoso para pessoas com sistema imunitário enfraquecido, incluindo pacientes com cancro e pessoas que vivem com VIH. Também é conhecido por sua resistência a muitos medicamentos disponíveis. Outras ameaças fúngicas apresentam comportamento semelhante, incluindo Candida auris e Aspergillus fumigatus. Eu gosto disso Criptococosambos foram reconhecidos como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde.
Apesar da gravidade destas infecções, os médicos estão limitados a apenas três opções principais de tratamento antifúngico.
Tratamentos limitados e efeitos colaterais tóxicos
Os medicamentos antifúngicos mais eficazes pertencem a uma classe chamada anfotericina. No entanto, essas drogas são conhecidas por prejudicar tanto os pacientes quanto os patógenos. Jerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas de McMaster, brinca que a anfotericina é frequentemente chamada de “anfotericina”.terrível“por causa de seus fortes efeitos tóxicos em humanos.
“As células fúngicas são muito semelhantes às células humanas, então os medicamentos que as prejudicam geralmente nos prejudicam”, diz ele. “É por isso que os pacientes têm tão poucas opções.”
As outras duas classes de medicamentos antifúngicos, os azólicos e as equinocandinas, são muito menos eficazes, especialmente contra Criptococos. Segundo Wright, as cinzas apenas retardam o crescimento dos fungos, não matando o organismo. As equinocandinas tornaram-se inúteis contra Criptococos e vários outros fungos devido à sua ampla resistência.
Recorrendo a moléculas auxiliares para uma nova estratégia
Com poucos medicamentos aprovados, pouco progresso no desenvolvimento de antifúngicos e resistência crescente, os investigadores estão agora a concentrar-se numa abordagem diferente utilizando compostos conhecidos como adjuvantes.
“Os adjuvantes são moléculas auxiliares que na verdade não matam os patógenos como os medicamentos, mas os tornam extremamente suscetíveis aos medicamentos existentes”, explica Wright, membro do Instituto Michael G. DeGroot para Pesquisa de Doenças Infecciosas (IIDR).
Para encontrar um adjuvante que pudesse fazer Criptococos mais vulneráveis ao tratamento, a equipe de Wright examinou milhares de compostos da extensa biblioteca química de McMaster.
Redescobrindo uma molécula esquecida
Os pesquisadores identificaram rapidamente um candidato promissor. Butirolactol A é uma molécula produzida por certas bactérias Streptomyces que é conhecida há décadas, mas amplamente ignorada. Quando combinado com drogas equinocandinas, esse composto permitiu que essas drogas matassem fungos que não conseguiam eliminar por conta própria.
A princípio, a equipe não entendeu como funcionava a molécula e quase a rejeitou.
“Esta molécula foi descoberta pela primeira vez no início da década de 1990 e, desde então, ninguém nunca a olhou”, diz Wright. “Então, quando apareceu em nossas telas, meu primeiro instinto foi me afastar dele. Pensei: ‘Este é um composto conhecido, parece anfotericina, é apenas mais uma molécula tóxica que não vale o nosso tempo.’
A persistência compensa
Wright diz que o projeto continuou graças à persistência do estudante de doutorado Xuefei Chen.
“No início, a atividade desta molécula era muito boa”, diz Chen, que trabalha no laboratório de Wright. “Eu senti que se houvesse uma pequena chance de que isso pudesse revitalizar toda uma classe de medicamentos antifúngicos, deveríamos estudá-lo.”
O que se seguiu foram anos de investigação detalhada, que Wright descreve como “meticuloso trabalho de investigação e detetive”. Esses esforços finalmente revelaram como funciona o butirolactol A.
Como uma molécula desarma fungos mortais
Chen descobriu que o butirolactol A bloqueia um complexo proteico necessário para Criptococos sobrevivência Wright descreve vividamente o efeito. “Quando fica preso, o inferno começa.” Uma vez interrompido este sistema crítico, o fungo fica completamente exposto a medicamentos aos quais resistiu anteriormente.
Outras experiências mostraram que a molécula tem um efeito semelhante sobre Candida auris. A equipe trabalhou ao lado de pesquisadores no laboratório do professor McMaster Brian Coombs, também membro do IIDR. Estes resultados indicam que a descoberta pode ter amplo potencial clínico além de um único patógeno.
Mais de dez anos em construção
Wright fala sobre as descobertas publicadas recentemente na revista Celularrepresentam mais de dez anos de pesquisa.
“Essa primeira análise que colocou o butirolactol A no nosso radar aconteceu em 2014”, observa. “Mais de onze anos depois, quase inteiramente graças a Chen, identificamos uma candidata legítima a droga e um alvo inteiramente novo para atacar com outras novas drogas”.
A descoberta marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo medicamento antimicrobiano descoberto pelo laboratório Wright no ano passado.
