Cientistas da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, e da Universidade da Califórnia, em São Francisco, descobriram por que algumas células cerebrais são melhores do que outras na resistência ao acúmulo de tau, uma proteína tóxica intimamente ligada à doença de Alzheimer e demências relacionadas. As descobertas apontam para diferenças biológicas que podem ajudar a explicar por que alguns neurônios sobrevivem por mais tempo e podem abrir a porta para novas estratégias de tratamento.
Um estudo publicado na revista Celularcontou com uma técnica avançada de triagem genética baseada em CRISPR em neurônios humanos cultivados em laboratório. O objetivo era mapear os sistemas internos que controlam como a tau se acumula nas células cerebrais. Quando a tau forma aglomerados, danifica e eventualmente mata os neurônios, contribuindo para condições como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer. Tau é a proteína mais comum conhecida por se agregar em doenças neurodegenerativas, mas os cientistas há muito se perguntam por que alguns neurônios são mais vulneráveis do que outros.
A triagem CRISPR revela um sistema de purificação de Tau
Usando neurônios humanos cultivados em laboratório junto com uma ferramenta de silenciamento de genes chamada CRISPRi, a equipe testou sistematicamente quais genes afetam o acúmulo de tau. Sua triagem em larga escala identificou um complexo proteico conhecido como CRL5SOCS4. Este complexo marca a tau com marcadores moleculares que a direcionam para o sistema de eliminação de resíduos da célula para destruição e remoção.
As descobertas sugerem que o reforço desta via natural de compensação poderia constituir a base de novos tratamentos para doenças neurodegenerativas que afectam milhões de americanos e ainda não têm tratamento eficaz.
“Queríamos entender por que alguns neurônios são vulneráveis ao acúmulo de tau, enquanto outros são mais resistentes”, disse o primeiro autor do estudo, Dr. Avi Samelson, professor assistente de neurologia na UCLA Health que conduziu a pesquisa na UCSF. “Ao rastrear sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, encontramos caminhos esperados e completamente inesperados que controlam os níveis de tau nos neurônios”.
Em experiências utilizando neurónios derivados de células estaminais humanas, os investigadores desligaram genes individuais para ver como cada um afectava a acumulação de tau tóxica. Dos mais de 1.000 genes anotados na tela, o CRL5SOCS4 se destacou. Funciona anexando marcadores químicos à tau, sinalizando ao maquinário de reciclagem da célula para destruí-la.
Quando a equipe examinou o tecido cerebral de pessoas com doença de Alzheimer, descobriu que os neurônios com níveis mais elevados de componentes CRL5SOCS4 tinham maior probabilidade de sobreviver, apesar do acúmulo de tau.
Estresse mitocondrial e o fragmento deletério da tau
O estudo também encontrou uma ligação inesperada entre problemas mitocondriais e toxicidade da tau. As mitocôndrias atuam como geradores de energia da célula. Quando os pesquisadores destruíram essas estruturas produtoras de energia, as células começaram a produzir um fragmento específico de tau com cerca de 25 quilodaltons de tamanho. Este fragmento corresponde muito a um biomarcador encontrado no sangue e no líquido cefalorraquidiano de pacientes com Alzheimer, conhecido como NTA-tau.
“Este fragmento de tau parece ser produzido quando as células sofrem estresse oxidativo, o que é comum no envelhecimento e na neurodegeneração”, disse Samelson. “Descobrimos que esse estresse reduz a eficiência do proteassoma, o mecanismo de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ela processe incorretamente a tau”.
Experimentos de laboratório mostraram que esse fragmento alterado de tau altera o agrupamento de proteínas tau, o que pode afetar a progressão da doença.
Novas formas de tratar a doença de Alzheimer
As descobertas sugerem várias direções terapêuticas potenciais. O aumento da atividade do CRL5SOCS4 pode ajudar os neurônios a eliminar a tau com mais eficiência. Ao mesmo tempo, a proteção do proteassoma durante períodos de estresse celular pode reduzir a formação de fragmentos prejudiciais de tau.
“O que torna este estudo particularmente valioso é que usamos neurônios humanos que carregam a verdadeira mutação causadora da doença”, disse Samelson. “Essas células apresentam naturalmente diferenças no processamento da tau, o que nos dá confiança de que os mecanismos que descobrimos são relevantes para as doenças humanas”.
Além do CRL5SOCS4, uma triagem genética em larga escala revelou vias biológicas adicionais não associadas anteriormente à regulação da tau. Isso inclui um processo de modificação de proteínas conhecido como UFMylation e enzimas que ajudam a construir âncoras de membrana dentro das células.
Embora os resultados sejam promissores, os investigadores alertam que é necessário mais trabalho antes que estas descobertas possam ser traduzidas em tratamentos.
A pesquisa foi financiada pela Rainwater/Tau Consortium Charitable Foundation, pelos Institutos Nacionais de Saúde e outras fontes.
