Pesquisadores da Escola de Medicina Duke-NUS descobriram um “interruptor” molecular que determina se as células cancerígenas do pâncreas respondem ou resistem à quimioterapia. A descoberta aponta para uma forma de potencialmente mudar alguns dos tumores mais resistentes ao tratamento para um estado em que os medicamentos existentes possam funcionar de forma mais eficaz.
Um estudo publicado em Jornal de Pesquisa Clínicaexplica como essa mudança funciona no nível molecular. Os resultados sugerem que a combinação da terapia direcionada com a quimioterapia padrão pode melhorar os resultados dos pacientes cujos tumores já não respondem ao tratamento.
Por que o câncer de pâncreas é tão difícil de tratar?
O câncer de pâncreas é um dos cânceres mais mortais do mundo. Em Singapura, é o nono cancro mais comum, mas a quarta principal causa de morte por cancro. Como os sintomas muitas vezes aparecem tarde e os tratamentos atuais têm efeito limitado, a maioria dos pacientes depende da quimioterapia, que geralmente proporciona apenas benefícios modestos.
Na última década, os cientistas identificaram dois subtipos moleculares principais de câncer de pâncreas, clássico e basal. Os tumores do subtipo clássico tendem a ser mais organizados a nível celular e os pacientes com esta forma têm maior probabilidade de responder ao tratamento. Em contrapartida, os tumores do subtipo basal são mais desorganizados e agressivos, e muitas vezes resistentes à quimioterapia.
É importante notar que as células cancerosas pancreáticas não estão fixadas em um subtipo. Eles podem transitar entre esses estados, passando de uma forma mais tratável para outra mais resistente. Essa flexibilidade é conhecida como plasticidade das células cancerígenas.
Papel do GATA6 no comportamento tumorigênico
A equipa de investigação concentrou-se num gene chamado GATA6, que ajuda a manter as células cancerígenas do pâncreas num estado clássico mais estruturado e menos agressivo. Quando os níveis de GATA6 estão elevados, os tumores tendem a crescer de forma mais organizada e têm maior probabilidade de responder à quimioterapia. Quando os níveis de GATA6 caem, as células perdem esta estrutura, tornam-se mais agressivas e mais difíceis de tratar.
O professor David Wirschap, do Programa Duke-NUS em Câncer e Biologia de Células-Tronco, principal autor do estudo, disse:
“Sabemos que as células cancerígenas do pâncreas podem alternar entre estes dois estados. O que não compreendemos foi o mecanismo que impulsiona esta mudança. Ao identificar a via que suprime o GATA6, temos agora uma melhor compreensão de como os tumores se tornam resistentes – e talvez como reverter este processo.”
KRAS e o caminho ERK impulsionam a mudança
Os pesquisadores rastrearam a mudança em uma cadeia de sinais nas células cancerígenas do pâncreas. Um gene chamado KRAS, que sofre mutação em quase todos os cânceres de pâncreas, envia sinais de crescimento constante que estimulam o desenvolvimento do tumor. O KRAS transmite esses sinais através de uma proteína parceira conhecida como ERK, que retransmite as instruções para o interior da célula.
Quando a via ERK se torna altamente ativa, ela protege outra proteína que interfere na produção do GATA6. À medida que os níveis de GATA6 diminuem, as células cancerígenas perdem a sua estrutura organizada, mudam para um estado basal mais agressivo e tornam-se muito menos responsivas à quimioterapia.
Utilizando rastreio genético, análise molecular de células cancerígenas e tratamento medicamentoso, a equipa demonstrou que o bloqueio das vias KRAS e ERK aliviou esta supressão. Quando isso acontece, os níveis de GATA6 aumentam novamente. As células cancerosas retornam então a um estado mais organizado e recuperam a sensibilidade à quimioterapia.
A terapia combinada mostra um efeito mais forte
O estudo também descobriu que níveis mais elevados de GATA6 por si só tornam as células cancerosas pancreáticas mais suscetíveis ao tratamento. Quando os medicamentos que inibem as vias KRAS e ERK foram combinados com a quimioterapia padrão, os efeitos anticancerígenos foram mais fortes do que qualquer uma das abordagens isoladamente. No entanto, este aumento do benefício só ocorreu na presença do GATA6, destacando o seu papel central na determinação de quais pacientes podem se beneficiar mais da terapia combinada.
Estes resultados ajudam a explicar porque é que os pacientes com níveis mais elevados de GATA6 respondem frequentemente melhor a certos regimes de quimioterapia. Eles também fornecem a base científica para ensaios clínicos em andamento que testam novas terapias direcionadas ao KRAS e vias relacionadas.
O professor Lok Shimei, Reitor Associado Interino de Pesquisa da Duke-NUS, disse:
“O cancro do pâncreas continua a ser um dos cancros mais difíceis de tratar. Estas descobertas fornecem uma explicação mecanicista da razão pela qual os tumores respondem mal à quimioterapia e oferecem uma estratégia racional para combinar terapias específicas com medicamentos existentes.”
Implicações mais amplas para outros tipos de câncer causados pelo KRAS
As consequências podem ir além do câncer de pâncreas. Muitos outros cancros causados por mutações no KRAS apresentam alterações semelhantes no comportamento celular e na resposta ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas transitam entre diferentes estados pode ajudar os investigadores a superar a resistência à terapia em outros tipos de cancro.
O professor Patrick Tan, reitor e vice-reitor do Departamento de Câncer e Biologia de Células-Tronco da Duke-NUS, comentou:
“Este trabalho demonstra como a ciência básica pode revelar informações acionáveis sobre a resistência ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas mudam de estado nos dá uma maneira mais estratégica de projetar terapias combinadas.”
A Duke-NUS Medical School é reconhecida internacionalmente por sua liderança em educação médica e pesquisa biomédica, combinando descobertas fundamentais com experiência translacional para melhorar os resultados de saúde em Cingapura e além.
