Pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos, do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center e da UC San Diego descobriram novos mecanismos genéticos que influenciam como as principais células do sistema imunológico decidem seu destino. Estas células, conhecidas como células T “assassinas” CD8, podem tornar-se defensores robustos que fornecem proteção duradoura ou cair num estado enfraquecido conhecido como exaustão. O estudo descobriu que desligar apenas dois genes poderia restaurar a capacidade das células T esgotadas de atacar tumores.
Um estudo publicado em Naturezafornece uma estrutura que pode permitir aos cientistas programar deliberadamente células T para manter a memória imunológica de longo prazo e uma forte atividade de combate ao câncer. As descobertas podem ter implicações significativas para a imunoterapia contra o câncer, bem como para o tratamento de doenças infecciosas.
As células T assassinas CD8 são vitais para o sistema imunológico porque encontram e destroem células infectadas por vírus e células cancerígenas. No entanto, quando o sistema imunitário enfrenta infecções ou tumores de longa duração, estas células podem perder gradualmente a sua eficácia. Com o tempo, eles podem entrar em um estado disfuncional denominado exaustão das células T, onde sua capacidade de eliminar ameaças diminui.
Criando um atlas genético dos estados das células T
As células T protetoras e as esgotadas podem parecer quase idênticas, tornando-as difíceis de distinguir pelos métodos tradicionais. Para resolver esta questão, os investigadores examinaram se estas diferentes condições poderiam ser separadas com base na atividade genética.
Um grande avanço foi a criação de um atlas genético detalhado que mapeia uma série de estados de células T CD8. Este atlas mostra como essas células imunológicas se movem ao longo de um espectro que vai desde altamente protetoras até gravemente debilitadas.
“Nosso objetivo de longo prazo é fazer com que as terapias imunológicas funcionem melhor, criando ‘receitas’ claras para a engenharia de células T”, diz a coautora Susan Ketch, Ph.D., professora do Instituto Salk na época do estudo. “Para fazer isso, primeiro precisávamos determinar quais ingredientes moleculares são exclusivamente ativos em um estado das células T, mas não em outros. Ao criar um atlas abrangente dos estados das células T CD8, fomos capazes de identificar os principais fatores que determinam os programas protetores e disfuncionais – informações que são importantes para projetar com precisão respostas imunológicas eficazes.”
A depleção de células T pode ser revertida?
Para entender como esses estados imunológicos são controlados, os pesquisadores estudaram nove estados diferentes de células T CD8 usando técnicas laboratoriais avançadas, ferramentas genéticas, modelos de camundongos e análise computacional. Seu trabalho identificou vários fatores de transcrição, proteínas que regulam a atividade genética, que atuam como interruptores que direcionam as células T para manter a função ou ficarem exaustas.
Entre estes reguladores, os cientistas identificaram dois factores de transcrição chamados ZSCAN20 e JDP2 que não tinham sido anteriormente associados à exaustão das células T. Quando estes genes foram desligados, as células T esgotadas recuperaram a sua capacidade de matar tumores, mantendo a memória imunitária a longo prazo.
“Acionamos certos interruptores genéticos nas células T para ver se poderíamos restaurar a sua função de eliminação de tumores sem comprometer a sua capacidade de fornecer proteção imunológica a longo prazo”, diz o coautor H. Kay Chang, Ph.D., professor associado da UNC Lineberger. Chung começou esta pesquisa no Salk Institute antes de ingressar na UNC. “Descobrimos que é possível separar esses dois resultados.”
Estas descobertas desafiam a crença de longa data de que a depleção imunológica é uma consequência inevitável da atividade imunológica prolongada.
Desenvolvimento de células imunológicas mais fortes para terapia do câncer
Os pesquisadores dizem que o atlas genético que criaram poderia ajudar a desenvolver células imunológicas mais poderosas para tratamentos como transferência de células adotivas (ACT) e terapia com células T CAR.
“Assim que tivermos este mapa, poderemos começar a dar instruções muito mais precisas às células T – ajudando-as a manter características que lhes permitam combater o cancro ou a infecção durante um longo período de tempo, evitando ao mesmo tempo vias que as levam ao esgotamento”, diz Kaech. “Ao separar estes dois programas, podemos começar a desenvolver células imunitárias que sejam robustas e eficazes contra o cancro e infecções crónicas”.
A descoberta pode ser particularmente importante para o tratamento de tumores sólidos, onde a depleção imunológica muitas vezes limita o sucesso da terapia.
IA e estratégias futuras para engenharia imunológica de precisão
Em trabalhos futuros, a equipe planeja combinar métodos experimentais avançados com simulações computacionais baseadas em inteligência artificial. Seu objetivo é desenvolver “receitas” genéticas muito mais precisas que possam programar as células T em um estado funcional específico, melhorando a precisão da terapia celular.
“Como os genes trabalham juntos em redes regulatórias complexas que são difíceis de decifrar, ferramentas computacionais poderosas são importantes para identificar quais reguladores controlam estados celulares específicos”, diz Wei Wang, Ph.D., professor da UC San Diego. “Este estudo mostra que podemos começar a manipular com precisão o destino das células imunológicas e abrir novas oportunidades para melhorar a terapia imunológica”.
Ao revelar como as células T assassinas escolhem entre a persistência e a exaustão, o estudo aproxima os cientistas do alvo das respostas imunitárias, em vez de observá-las diminuir durante doenças de longa duração.
Outros colaboradores incluem Eduardo Casillas, Ming Sun, Shixing Ma, Shirong Tang, Brent Cheek, Victoria Triple, Brian McDonald, Qiyuan Yang, Timothy Chen, Siva Karthik Varanasi, Michael LaPorte, Thomas H. Mann, Deng Chen, Philip Hoffman, Josephine Ho, April Williams e Diana S. Hargreaves de Salk; Cung Liu, Alexander N. Jambor, Z. Audrey Wang, Jun Wang, Zhen Wang, Jieyuan Liu e Zhiqing Hu da Universidade da Califórnia, San Diego; Anamika Battu, Brandon M. Pratt, Fukong Xie, Brian P. Riesenberg, Elisa Landoni, Yanpei Li, Kidan Ye, Daniel Ju, Jared Green, Zaid Said, Nolan J. Brown, Matthew Smith, Jennifer Modliszewski, Yusha Liu, Ukrae H. Cho, Gianpietro Doti, Barbara Savoldo, Jessica E. Thaxton e Justin Milner da J. UNC; Peixiang He, Longwei Liu e Yingxiao Wang, da Universidade do Sul da Califórnia; e Yiming Gao, da Texas A&M University.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R37AI066232, R01AI123864, R21AI151986, R01CA240909, R01AI150282, R01HG009626, K01EB034321, R01AI177864, R01CA248359, R01CA244361, AI151123, EB029122, GM140929) e a Damon Runyon Cancer Research Foundation.
