Um composto experimental promissor desenvolvido por investigadores da ETH Zurich pode oferecer uma nova forma de retardar a progressão da doença de Alzheimer. Em estudos envolvendo ratos, o tratamento reduziu a perda de células nervosas, ajudou os animais a viver mais tempo e teve como alvo um processo biológico que os actuais medicamentos para a doença de Alzheimer não visam.
O composto, conhecido pelos pesquisadores como “Composto 10”, é o resultado de quase duas décadas de trabalho liderado por Ursula Kwieterer, professora de farmacologia molecular da ETH Zurique.
A longa busca por novas pistas sobre a doença de Alzheimer
A pesquisa começou há quase 20 anos, quando Quitter recebeu amostras de tecido cerebral de um colega do Hospital Universitário Ain Shams, no Cairo. As amostras foram coletadas durante cirurgias tumorais e vieram de pessoas com e sem demência.
Essas amostras ajudaram a lançar uma investigação sobre uma proteína chamada GRK2, que tem sido o foco da pesquisa de Quitterer há anos.
GRK2 desempenha um papel importante em todo o corpo. Como proteína reguladora, ajuda as células a responder aos sinais e a se adaptar ao estresse. É ativo em vários órgãos, incluindo o coração e o cérebro, onde apoia o funcionamento saudável das células nervosas.
Utilizando tecido cerebral humano e modelos de ratinho da doença de Alzheimer, a equipa do ETH Zurich encontrou evidências de que o GRK2 pode ser um factor importante no desenvolvimento da demência. Seus resultados foram publicados recentemente em uma revista Medicina de relatórios celulares.
Quando uma proteína protetora se torna prejudicial
GRK2 existe em duas formas dentro das células. Uma forma funciona normalmente enquanto a outra se torna inativa por meio de processos celulares.
Os pesquisadores descobriram que a versão inativa se acumula em grandes quantidades no cérebro de pessoas com demência. Padrões semelhantes também foram observados em camundongos que desenvolvem sintomas semelhantes aos do Alzheimer.
Outras experiências mostraram que as moléculas inativas de GRK2 se unem dentro das células nervosas. Esses aglomerados se ligam às mitocôndrias, estruturas frequentemente chamadas de “centrais de força” das células, e interferem em seu funcionamento.
“Os agregados GRK2 bloqueiam os poros mitocondriais, reduzindo a quantidade de energia que podem fornecer e levando a uma situação de estresse no interior das células”, explica Kwitterer.
A equipe também descobriu que o GRK2 inativo parecia aumentar a produção de beta-amilóide, um fragmento de proteína amplamente associado à doença de Alzheimer.
Isso cria um ciclo vicioso. O beta-amilóide exerce pressão adicional sobre as células nervosas, levando à formação de GRK2 ainda mais inativo. À medida que mais GRK2 se acumula e forma agregados, o processo da doença continua a acelerar.
A conexão 10 interrompe o loop
Para quebrar este ciclo, os investigadores desenvolveram e testaram vários compostos experimentais em culturas de células e ratos.
Entre eles, o composto 10 produziu os resultados mais fortes. O composto evitou que as moléculas GRK2 formassem agregados prejudiciais, permitindo que as mitocôndrias funcionassem de forma mais eficiente. Como resultado, os depósitos de beta-amilóide foram reduzidos, as células nervosas permaneceram mais saudáveis e a morte celular diminuiu.
Os benefícios vão além do cérebro.
Em ratos, o composto 10 também melhorou a função cardíaca e afetou as alterações associadas ao envelhecimento. Os pesquisadores notaram que os animais tratados tinham menos cabelos grisalhos com a idade.
Por que a pesquisa durou quase duas décadas
A equipe concluiu a fase de pesquisa básica e solicitou a patente do composto 10.
Segundo Quiterar, um dos motivos da demora do trabalho é a própria natureza da pesquisa sobre Alzheimer.
“Demorou tanto simplesmente porque todas as pesquisas sobre Alzheimer demoram muito”, explica Quitterer.
Como a doença de Alzheimer é uma doença relacionada com a idade, os investigadores trabalharam com ratos mais velhos. Esses animais geralmente tinham um ano e meio a dois anos de idade. Cada experimento exigiu a mesma quantidade de tempo antes que conclusões significativas pudessem ser tiradas e a próxima fase da pesquisa pudesse começar.
“É tudo muito mais lento do que, por exemplo, na investigação do cancro.”
Um novo alvo para o futuro tratamento da doença de Alzheimer
A ETH Zurich e os pesquisadores estão agora procurando uma empresa interessada em promover o composto 10 no desenvolvimento de medicamentos.
“A doença de Alzheimer é uma doença muito complexa”, diz Quitterer. Os medicamentos atuais não curam a doença, mas, no máximo, retardam seu desenvolvimento por alguns meses.
“É por isso que é tão importante identificarmos agora uma nova proteína-alvo na forma de GRK2, bem como um ingrediente ativo que funciona através do GRK2 e, portanto, por um mecanismo diferente dos medicamentos existentes para Alzheimer”.
Embora sejam necessárias mais pesquisas antes que o composto possa ser testado em humanos, a descoberta abre a porta para uma nova estratégia de tratamento. Os investigadores acreditam que a combinação do composto 10 com medicamentos existentes para a doença de Alzheimer pode eventualmente proporcionar maiores benefícios e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
