Cientistas da Universidade da Califórnia, em San Diego, identificaram a enzima responsável pela cromotripse, um evento genético dramático no qual um cromossomo se quebra em muitos fragmentos e se une na ordem errada. Este rearranjo caótico permite que as células cancerígenas cresçam rapidamente e desenvolvam resistência ao tratamento. Embora a cromotripse tenha sido reconhecida pela primeira vez há mais de uma década como uma força importante na progressão do cancro, os investigadores não sabiam o que realmente a desencadeou. Novos resultados publicados em Ciênciadescobrir a causa e apontar novas estratégias potenciais para o tratamento de alguns dos cânceres mais agressivos.
As células cancerígenas usam várias táticas para sobreviver à terapia, mas a cromotripsis se destaca por sua escala. Em vez de acumular mutações gradualmente ao longo do tempo, este processo pode causar dezenas ou mesmo centenas de alterações genéticas num único episódio catastrófico. O resultado é uma rápida evolução que pode tornar os tumores mais difíceis de controlar.
A cromotripsis também é surpreendentemente comum. A investigação mostra que cerca de um em cada quatro cancros apresenta sinais deste tipo de dano cromossómico e, em alguns cancros, a taxa é ainda mais elevada. Quase todos os osteossarcomas, um câncer ósseo agressivo, apresentam evidências de cromatripsia, e muitos cânceres cerebrais apresentam níveis particularmente elevados.
“Esta descoberta finalmente revela a ‘faísca’ molecular que desencadeia uma das formas mais agressivas de rearranjo do genoma no câncer”, disse o autor sênior Don Cleveland, Ph.D., professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Centro de Câncer Moores da UC San Diego. “Ao descobrir o que perturba o cromossoma, temos agora um novo e eficaz ponto de intervenção para retardar a evolução do cancro”.
Como o N4BP2 destrói o DNA dentro dos micronúcleos
A cromatripse começa quando erros durante a divisão celular prendem cromossomos individuais em pequenos compartimentos frágeis conhecidos como micronúcleos. Quando o micronúcleo se rompe, o cromossomo interno permanece exposto. Neste ponto, torna-se vulnerável às nucleases, enzimas que podem cortar as cadeias de ADN.
Até agora, os investigadores não sabiam qual a nuclease responsável por iniciar esta devastadora reacção em cadeia, tornando impossível o desenvolvimento de terapias destinadas a interrompê-la.
Para identificar o culpado, a equipe usou um método de triagem baseado em imagens para examinar sistematicamente todas as nucleases humanas conhecidas e previstas. Eles monitoraram como cada enzima se comportava nas células cancerígenas vivas. Uma enzima, N4BP2, foi isolada. Ele conseguiu entrar nos micronúcleos e fragmentar o DNA de dentro.
Os pesquisadores então testaram se o N4BP2 induz diretamente a cromotripsia. Quando removeram a enzima das células cancerígenas do cérebro, a destruição dos cromossomos diminuiu drasticamente. Em contraste, quando forçaram o N4BP2 para dentro do núcleo da célula, os cromossomos intactos se desfizeram mesmo nas células saudáveis.
“Esses experimentos nos mostraram que o N4BP2 não se correlaciona apenas com a cromotripsia. É o suficiente para desencadeá-la”, disse a primeira autora Ksenia Krupina, Ph.D., pós-doutoranda na UC San Diego. “Esta é a primeira explicação molecular direta de como a fragmentação catastrófica dos cromossomos é iniciada.”
Ligação a tumores agressivos e DNA extracromossômico
A equipe também examinou mais de 10.000 genomas de câncer abrangendo diferentes tipos de tumores. Os cânceres com níveis mais elevados de atividade de N4BP2 apresentaram cromotripsia significativamente maior e rearranjos estruturais em larga escala. Estes tumores também tinham quantidades aumentadas de ADN extracromossómico (ecDNA), fragmentos circulares de ADN que muitas vezes transportam genes promotores do cancro e estão intimamente associados ao crescimento agressivo e à resistência à terapia.
Os tumores ricos em ecDNA estão entre os mais difíceis de tratar. Como resultado, o ecDNA atraiu grande interesse científico e foi identificado como um dos principais desafios na luta contra o cancro pelo Instituto Nacional do Cancro e pela Cancer Research UK. As novas descobertas sugerem que o ecDNA não é um fenômeno separado, mas uma consequência secundária da cromotripse. Ao colocar o N4BP2 no início deste processo, o estudo destaca um ponto de entrada chave para a compreensão e potencial controlo de algumas das formas mais instáveis e perigosas de instabilidade do genoma do cancro.
“Compreender o que causa a cromotripsia nos dá uma nova maneira de pensar sobre como interrompê-la”, disse Cleveland. “Ao visar o N4BP2 ou as vias que ele ativa, podemos limitar o caos genômico que permite que os tumores se adaptem, recidivem e se tornem resistentes aos medicamentos”.
Coautores adicionais do estudo: Alexander Goginashvili, Michael W. Baun, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Zhang, Prasad Trivedi, Arti Malhotra, David Jenkins, Andrew K. Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro Miki, Frank B. Furnari e Lyudmil B. Alexandrov, todos na Cal. Universidade de San Diego, e Jonas Keppel e Peter J. Campbell da Universidade de Cambridge e do Instituto Sanger do Wellcome Trust.
O estudo foi financiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080939 e R01 CA258248).
