Uma equipe de pesquisa do MIT e da Universidade de Stanford desenvolveu uma nova técnica projetada para estimular o sistema imunológico a atacar células tumorais. A estratégia visa tornar a imunoterapia contra o cancro bem sucedida em muito mais pacientes do que é hoje.
No centro do trabalho está uma maneira de reverter o “freio” embutido que os tumores podem acionar para impedir o ataque das células imunológicas. Esse freio está ligado a açúcares chamados glicanos, encontrados na superfície das células cancerígenas.
Os cientistas descobriram que o bloqueio destes glicanos com proteínas conhecidas como lectinas pode aumentar significativamente a atividade imunológica contra as células cancerígenas. Para fazer isso de forma direcionada, eles criaram moléculas multifuncionais chamadas AbLecs, que ligam a lectina a anticorpos que afetam os tumores.
“Criamos um novo tipo de terapia proteica que pode bloquear pontos de controle imunológico baseados em glicanos e melhorar as respostas imunológicas anticâncer”, diz Jessica Stark, professora de desenvolvimento de carreira da Underwood-Prescott nos departamentos de engenharia biológica e engenharia química. “Uma vez que os glicanos são conhecidos por inibir a resposta imunitária ao cancro numa variedade de tipos de tumores, suspeitamos que as nossas moléculas podem oferecer opções de tratamento novas e potencialmente mais eficazes para muitos pacientes com cancro”.
Stark, que também é membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, liderou o estudo como autor principal do artigo. Carolyn Bertozzi, professora de química na Universidade de Stanford e diretora do Sarafan CEM Institute, atuou como autora sênior. As descobertas foram publicadas em Biotecnologia da natureza.
Como o câncer usa freios imunológicos
Um dos objetivos mais importantes do tratamento do câncer é ensinar o sistema imunológico a detectar células tumorais e eliminá-las. Uma classe importante de medicamentos de imunoterapia, chamados inibidores de checkpoint, atuam interrompendo a interação entre duas proteínas, PD-1 e PD-L1. Ao bloquear esta ligação, estes medicamentos removem o travão que os tumores utilizam para impedir que as células imunitárias, como as células T, matem as células cancerígenas.
Os inibidores de checkpoint direcionados à via PD-1 PD-L1 já foram aprovados para vários tipos de câncer. Em algumas pessoas, podem induzir remissão a longo prazo. Para muitos outros, contudo, proporcionam pouco ou nenhum benefício.
Devido a essa lacuna, os pesquisadores estão procurando outras maneiras de os tumores suprimirem o sistema imunológico. Um alvo promissor é a interação entre glicanos tumorais e receptores de células imunes.
Sigleki, ácido siálico e ponto de verificação à base de açúcar
Os glicanos aparecem em quase todas as células vivas, mas as células cancerosas geralmente carregam versões que não são encontradas nas células saudáveis. Muitos desses glicanos específicos de tumores incluem um componente de açúcar chamado ácido siálico. Quando os ácidos siálicos se ligam aos receptores de lectina nas células do sistema imunológico, eles podem ativar uma via de supressão imunológica. As lectinas que reconhecem o ácido siálico são chamadas sigleks.
“Quando o Siglecs nas células imunitárias se liga aos ácidos siálicos nas células cancerígenas, inibe a resposta imunitária. Isto impede que a célula imunitária seja ativada para atacar e destruir a célula cancerosa, tal como acontece quando o PD-1 se liga ao PD-L1”, diz Stark.
Até o momento, não existem medicamentos aprovados que interajam diretamente com o ácido siálico Siglec, embora muitas abordagens tenham sido estudadas. Uma ideia era criar lectinas que se ligassem aos ácidos siálicos e bloqueiem seu contato com as células do sistema imunológico. Mas isto é difícil porque as lectinas geralmente não se ligam com força suficiente para se acumularem em grande número na superfície das células cancerígenas.
AbLecs combinam anticorpos e lectinas
Para resolver este problema, Stark e a sua equipa usaram anticorpos como veículos de entrega para entregar mais lectinas aos tumores. Alguns dos anticorpos têm como alvo as células cancerígenas e, quando chegam, a lectina ligada pode ligar-se ao ácido siálico. Isso bloqueia o envolvimento do ácido siálico nos receptores Siglec nas células do sistema imunológico, o que libera o freio imunológico e permite que as células do sistema imunológico, incluindo macrófagos e células assassinas naturais (NK), ataquem o tumor.
“Esse domínio de ligação à lectina geralmente tem uma afinidade relativamente baixa, então você não pode usá-lo sozinho como terapia. Mas se o domínio da lectina estiver ligado a um anticorpo de alta afinidade, você pode entregá-lo à superfície da célula cancerosa, onde pode se ligar e bloquear os ácidos siálicos”, diz Stark.
Design Plug and Play, testado em células e mouses
Para este estudo, os pesquisadores criaram um AbLec usando trastuzumabe, anticorpo que se liga ao HER2 e está aprovado para o tratamento de câncer de mama, gástrico e colorretal. Para criar o AbLec, eles substituíram uma parte do anticorpo por uma lectina, escolhendo Siglec-7 ou Siglec-9.
Em experiências laboratoriais com células cultivadas, este AbLec alterou o comportamento das células imunitárias, levando-as a atacar e destruir as células cancerígenas.
A equipe também testou AbLecs em camundongos projetados para expressar receptores Siglec humanos e receptores de anticorpos humanos. Depois que os camundongos receberam células cancerígenas que haviam metástase nos pulmões, o tratamento com AbLec resultou em menos metástases pulmonares do que o tratamento apenas com trastuzumab.
Os pesquisadores também demonstraram que esta abordagem é flexível. Eles podem substituir diferentes anticorpos direcionados ao tumor, como o rituximabe, que tem como alvo o CD20, ou o cetuximabe, que tem como alvo o EGFR. Eles também podem substituir parte da lectina por outros glicanos imunossupressores ou usar anticorpos direcionados a proteínas de checkpoint, como PD-1.
“O AbLec é realmente plug and play. Eles são modulares”, diz Stark. “Você pode imaginar a troca de diferentes domínios de receptores chamariz para atingir diferentes membros da família de receptores de lectina, e você também pode trocar o braço do anticorpo. Isto é importante porque diferentes tipos de câncer expressam antígenos diferentes, que você pode resolver alterando o alvo do anticorpo.”
Próximas etapas e financiamento
Stark, Bertozzi e seus colegas lançaram uma empresa chamada Valora Therapeutics para desenvolver os principais candidatos ao AbLec. Eles planejam iniciar ensaios clínicos nos próximos dois a três anos.
O financiamento para este trabalho veio em parte de um prêmio de carreira do Burroughs Wellcome Fund na Scientific Interface, um prêmio da Sociedade Stephen A. Rosenberg para Imunoterapia do Câncer, uma bolsa V Foundation V, um Instituto Nacional do Câncer, um Instituto Nacional de Ciências Gerais da Saúde, uma bolsa SEEDS da Merck Discovery Biologics, uma bolsa de pós-graduação da American Cancer Society e uma bolsa Sarafan ChEM-H Postdocs na Interface seed grant.
