Um dos maiores desafios no tratamento do cancro é que a mesma terapia pode ser muito eficaz para alguns pacientes, mas falhar completamente para outros. Um novo estudo publicado em Comunicações da naturezaliderado pela Dra. Louise Fetts, do Laboratório de Ciências da Saúde (LMS) do MRC, analisa mais de perto por que isso acontece. Os pesquisadores se concentraram nos inibidores de PARP, uma classe de medicamentos direcionados ao câncer, e rastrearam como eles se moviam através de amostras de tumores ovarianos usando ferramentas avançadas de imagem.
Suas descobertas mostram que essas drogas podem se acumular dentro dos lisossomos, pequenas estruturas nas células que atuam como “centros de reciclagem”. Uma vez dentro, o medicamento pode ficar preso e posteriormente ser liberado, afetando a eficácia do tratamento.
Retratando como os medicamentos contra o câncer se espalham dentro dos tumores
As opções de tratamento do câncer expandiram-se rapidamente nos últimos anos, melhorando os resultados para muitos pacientes. Os inibidores de PARP, em particular, revolucionaram o tratamento do câncer de ovário. No entanto, nem todos os pacientes beneficiam e alguns desenvolvem resistência ao longo do tempo. Para que estes medicamentos funcionem, eles devem acumular-se nas células cancerígenas em níveis suficientemente elevados para causar a morte das células. Apesar disso, os cientistas ainda têm uma compreensão limitada de como os medicamentos são distribuídos nos tumores e o que controla esse processo.
Este estudo mostra que a eficácia depende não apenas de o medicamento atingir o tumor, mas também de como ele se espalha dentro dele e nas células individuais. Para estudar isso, os pesquisadores usaram fatias finas de tumores ovarianos retirados de pacientes e preservados em laboratório. Essas amostras, conhecidas como “explantes”, foram tratadas com inibidores de PARP para que os cientistas pudessem observar diretamente como as drogas se movem através do tecido tumoral humano real.
Usando espectrometria de massa, a equipe criou mapas detalhados que mostram exatamente onde as drogas se acumularam. Eles combinaram isso com a transcriptômica espacial, o que lhes permitiu examinar a atividade genética em áreas com níveis altos e baixos de drogas na mesma amostra. Os resultados revelaram diferenças marcantes na distribuição de medicamentos tanto dentro de tumores individuais como entre pacientes, mesmo quando a mesma dose foi usada.
“Um aspecto novo deste estudo foi o uso de espectrometria de massa para medir e visualizar diretamente a captação de drogas no tecido tumoral do paciente. Ao mapear espacialmente as moléculas de drogas, fomos capazes de identificar regiões de alto e baixo teor de drogas e comparar a expressão genética da mesma seção de tecido usando transcriptômica espacial”, disse a Dra. Zoe Hall, autora sênior e professora associada do Departamento de Metabolismo, Digestão e Reprodução da Universidade Imperial.
Os lisossomos atuam como reservatórios ocultos de drogas
Os pesquisadores descobriram que os lisossomas desempenham um papel central nesta distribuição desigual. Alguns inibidores de PARP são atraídos para esses compartimentos e armazenados ali, em vez de serem distribuídos uniformemente por toda a célula. Isto cria bolsas internas onde as drogas se acumulam.
Estes lisossomas actuam como reservatórios de libertação lenta – retendo o medicamento e libertando-o gradualmente – o que aumenta a exposição em algumas células, deixando níveis muito mais baixos noutras. Nem todos os inibidores de PARP se comportam da mesma maneira. O estudo descobriu que medicamentos como o rucaparib e o niraparib são afetados por este processo, enquanto outros como o olaparib não o são.
“Ficamos surpresos ao ver uma grande variabilidade no acúmulo de medicamentos no nível unicelular. Essa variabilidade se deveu ao acúmulo de medicamentos nos lisossomos, que atuam como reservatórios, aumentando a exposição dos medicamentos às células cancerígenas, armazenando e liberando medicamentos quando necessário”, diz a Dra. Carmen Ramírez Mancayo, primeira autora e pós-doutora do LMS.
O que isso significa para o futuro do tratamento do câncer
Os inibidores de PARP já são amplamente utilizados para tratar câncer de ovário, mama e próstata, e estão sendo testados em muitos outros tipos de câncer. Obter uma melhor compreensão de como estes medicamentos são armazenados e distribuídos dentro das células poderia levar a estratégias de tratamento mais personalizadas, melhorando a eficácia e reduzindo a resistência e a recaída.
“Ao compreender como os medicamentos entram nas células, podemos entender se isso afeta o motivo pelo qual os medicamentos contra o câncer funcionam em algumas pessoas e não em outras. Em última análise, esperamos poder estudar a assinatura molecular do tumor de um paciente para ajudar a adaptar as abordagens terapêuticas de uma forma mais personalizada”, diz a Dra. Louise Fetts, autora sênior e chefe do LMS Drug Transport and Tumor Metabolism Group.
Este estudo foi realizado utilizando tecido tumoral armazenado fora do corpo. Em pacientes reais, os medicamentos são administrados pela corrente sanguínea e os vasos sanguíneos tumorais costumam estar desorganizados, o que pode contribuir para a distribuição desigual dos medicamentos. Estudos futuros utilizarão modelos animais e coortes maiores de pacientes para compreender melhor como a administração de medicamentos, a estrutura do tumor e o armazenamento lisossômico interagem em ambientes clínicos, incluindo a recorrência do câncer.
Esta pesquisa foi apoiada por financiamento do Conselho de Pesquisa Médica, Cancer Research UK, da Parceria de Treinamento em Toxicologia Integrativa de Pós-Graduação, que administra a Unidade de Toxicologia MRC, e do Prêmio de Desenvolvimento de Carreira do Victoria’s Secret Global Fund para Mulheres com Câncer, em parceria com Pelotonia e a AACR.
