As poliaminas são moléculas naturais presentes em todas as células vivas. Eles desempenham um papel vital nas funções biológicas básicas, incluindo o crescimento e a especialização celular. Nos últimos anos, os cientistas concentraram-se nestes compostos, especialmente na espermidina, devido ao seu potencial para apoiar o envelhecimento saudável. Muitas vezes descritos como “geroprotetores”, foi demonstrado que eles estimulam a autofagia, um processo de reciclagem celular que limpa componentes danificados. Esta vantagem depende em grande parte de uma proteína chamada fator de iniciação da tradução eucariótica 5A (eIF5A1).
Ao mesmo tempo, os investigadores observaram repetidamente níveis elevados de poliaminas em muitos tipos de cancro, onde estão associados ao crescimento agressivo do tumor. Esse contraste criou um quebra-cabeça científico. Como podem as mesmas moléculas que parecem promover a longevidade também estar ligadas ao cancro?
O quebra-cabeça molecular do metabolismo do câncer
Embora a ligação entre poliaminas e cancro tenha sido reconhecida há muitos anos, os mecanismos detalhados do seu papel na progressão do tumor permanecem obscuros. Sabe-se que as células cancerígenas alteram o seu metabolismo, dependendo fortemente da glicólise aeróbica para a rápida produção de energia. No entanto, exatamente como as poliaminas influenciam esta mudança metabólica não é totalmente compreendida.
Para aumentar a complexidade, o eIF5A1 tem funções bem estabelecidas em células normais e saudáveis. Uma proteína intimamente relacionada, eIF5A2, compartilha 84% da sequência total de aminoácidos, mas tem sido associada ao desenvolvimento do câncer. Por que duas proteínas quase idênticas se comportam de maneira tão diferente permanece uma questão importante sem resposta.
A análise do proteoma em larga escala revela caminhos distintos
Para investigar, uma equipe liderada pelo Professor Associado Kyohei Higashi, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Ciências de Tóquio, no Japão, conduziu um estudo aprofundado usando técnicas moleculares e proteômicas avançadas. Seus resultados foram publicados no Volume 301, Edição 8 Revista de Química Biológica. As descobertas esclarecem como as poliaminas estimulam o crescimento de células cancerígenas através de vias biológicas que diferem daquelas do envelhecimento saudável.
Os pesquisadores trabalharam com linhas celulares de câncer humano para estudar como as poliaminas afetam a produção e o metabolismo de proteínas. Eles primeiro reduziram os níveis de poliamina com a droga e depois os restauraram adicionando espermidina. Esta abordagem permitiu medir diretamente o efeito das poliaminas nas células cancerígenas. Usando técnicas proteômicas de alta resolução, eles analisaram alterações em mais de 6.700 proteínas.
Os seus resultados mostraram que as poliaminas aumentaram principalmente a glicólise, o processo que converte rapidamente a glicose em energia, em vez de aumentar a respiração mitocondrial, que está mais intimamente associada ao envelhecimento saudável. A equipe também descobriu que as poliaminas aumentaram os níveis de eIF5A2 e de cinco proteínas ribossômicas, incluindo RPS 27A, RPL36AL e RPL22L1, todas associadas à gravidade do câncer.
eIF5A1 versus eIF5A2 em células normais e cancerígenas
A comparação entre eIF5A1 e eIF5A2 forneceu informações críticas. “A atividade biológica das poliaminas via eIF5A difere em tecidos normais e cancerosos”, explica o Dr. Higashi. “Em tecidos normais, o eIF5A1 ativado por poliamina ativa as mitocôndrias via autofagia, enquanto em tecidos cancerígenos, o eIF5A2 estimulado por poliamina controla a expressão gênica no nível translacional para facilitar a proliferação de células cancerígenas”.
Em outras palavras, as poliaminas causam efeitos muito diferentes dependendo da proteína que afetam. Em células saudáveis, eles apoiam a manutenção celular e a produção de energia. Nas células cancerígenas, eles promovem um crescimento rápido.
Como as poliaminas aumentam o eIF5A2
Outras experiências revelaram como as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2. Em condições típicas, a produção da proteína eIF5A2 é inibida por uma pequena molécula reguladora de RNA chamada miR-6514-5p. Os pesquisadores descobriram que as poliaminas quebram esse freio natural, permitindo a produção de mais eIF5A2. Eles também mostraram que o eIF5A2 controla um grupo distinto de proteínas em comparação com o eIF5A1, apoiando a ideia de que estas duas proteínas semelhantes têm funções diferentes.
Implicações para a terapia do câncer e a segurança dos suplementos dietéticos
Estas descobertas têm implicações importantes tanto para o tratamento do câncer quanto para o uso de poliaminas. Os resultados mostram o quão importante é o contexto biológico. Em tecidos saudáveis, as poliaminas podem promover o envelhecimento através do eIF5A1. Em tecidos cancerígenos ou em risco de se tornarem malignos, as mesmas moléculas podem estimular o crescimento do tumor através do eIF5A2. Este duplo comportamento ajuda a explicar por que as poliaminas são tão difíceis de interpretar na investigação médica.
O estudo também identifica um novo alvo terapêutico promissor. “Nossos resultados mostram um papel importante do eIF5A2 e do miR-6514-5p regulados por poliamina na proliferação de células cancerígenas, sugerindo que a interação entre o eIF5A2 e os ribossomos que regulam a progressão do câncer é um alvo seletivo para o tratamento do câncer”, observa o Dr. Em teoria, direcionar o eIF5A2 poderia retardar o crescimento do câncer sem interferir nos efeitos benéficos associados ao eIF5A1.
No geral, este estudo representa um avanço significativo na compreensão do papel complexo e às vezes controverso das poliaminas. No futuro, os cientistas poderão desenvolver estratégias que preservem os seus efeitos positivos no envelhecimento saudável, reduzindo ao mesmo tempo o seu potencial para apoiar o desenvolvimento do cancro.
Este estudo foi apoiado em parte por um subsídio para pesquisa científica (C) (nº 18K06652) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, pela Fundação Hamaguchi para o Avanço da Bioquímica e por uma bolsa colaborativa de meio período do Instituto de Pesquisa do Câncer, Universidade de Kanazawa, Japão.
