Esta descoberta poderá mudar a forma como o cancro é tratado no futuro? Em estudos de laboratório, a resposta parece promissora. Uma equipe internacional de cientistas descobriu um processo biológico chave que ajuda o câncer de pâncreas a crescer e a escapar do sistema imunológico. Ao interromper esse processo, os pesquisadores conseguiram reduzir significativamente os tumores em experimentos com animais.
As descobertas mostram que as células cancerígenas se protegem do ataque imunológico. Quando este mecanismo de defesa foi bloqueado, os tumores em animais de laboratório foram rapidamente destruídos, sugerindo uma nova e poderosa vulnerabilidade numa das formas mais mortais de cancro.
Resultados publicados e colaboração global
O estudo foi publicado na revista Cell e foi liderado por uma equipe internacional de pesquisadores. A maior parte do trabalho experimental foi realizada por Leonie Uhl, Amel Aziba e Sina Löbbert juntamente com colaboradores da Universidade de Würzburg (JMU), do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (EUA) e do Hospital Universitário de Würzburg.
Martin Eilers, presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da JMU, liderou o estudo como parte da Equipe de Câncer KOODAC*. O apoio financeiro veio da Cancer Research UK, da Children Cancer Free Foundation (Kika) e do French National Cancer Institute (INCa) através da iniciativa Cancer Grand Challenges. O financiamento adicional foi fornecido por uma subvenção do Conselho Europeu de Investigação concedida a Eilers.
Uma proteína que estimula o crescimento do câncer
Os investigadores concentraram-se no MYC, uma proteína que tem sido estudada há décadas na biologia do cancro. MYC é conhecido como uma oncoproteína porque desempenha um papel importante na divisão das células. “Em muitos tipos de tumores, esta proteína é um dos motores centrais da divisão celular e, portanto, do crescimento descontrolado do tumor”, explica Martin Eilers.
Ainda não está claro como os tumores com atividade MYC muito alta escapam à detecção pelo sistema imunológico. Apesar de crescerem rapidamente, os tumores provocados pelo MYC muitas vezes não conseguem montar uma resposta imunitária, permitindo-lhes espalhar-se sem controlo.
MYC assume um papel secundário sob estresse
Um novo estudo fornece uma resposta. Os pesquisadores descobriram que o MYC tem duas funções distintas. Em condições normais, o MYC liga-se ao DNA e ativa genes que promovem o crescimento celular. Mas num ambiente estressante dentro de tumores de crescimento rápido, o MYC muda seu comportamento.
Em vez de se ligar ao ADN, o MYC começa a ligar-se a moléculas de ARN recentemente produzidas. Essa mudança faz com que múltiplas proteínas MYC se agrupem para formar grupos compactos chamados multímeros, que atuam como condensados moleculares.
Esses condensados funcionam como locais de coleta dentro da célula, atraindo outras proteínas, especialmente o complexo exossomo, e concentrando-as em um só lugar.
Desativando o sistema de alarme interno da célula
O complexo exossomo desempenha uma função de limpeza no interior das células. Neste caso, cliva selectivamente os híbridos ARN-ADN, que são subprodutos defeituosos da actividade genética. Normalmente, esses híbridos atuam como sinais de socorro, alertando o sistema imunológico de que algo está errado dentro da célula.
Ao orquestrar a destruição destes híbridos, o MYC desativa efetivamente este sistema de sinalização antes que ele possa ativar as defesas imunológicas. Como resultado, o processo de sinalização nunca começa e as células imunológicas não conseguem reconhecer o tumor como uma ameaça.
Um recurso separado que permite escapar da imunidade
A equipe mostrou que essa capacidade de ocultação imunológica depende de uma região específica de ligação ao RNA na proteína MYC. É importante ressaltar que esta região não é necessária para o papel do MYC na promoção do crescimento celular, o que implica que as duas funções funcionam de forma independente.
Os pesquisadores demonstraram que a capacidade do MYC de promover o crescimento do tumor e a sua capacidade de suprimir a expressão imunológica são processos mecanicamente distintos.
Os tumores entram em colapso quando o escudo é removido
Para testar os efeitos, os cientistas modificaram o MYC para que não pudesse mais se ligar ao RNA. Sem esta função, o MYC não pode recrutar o complexo exossomo ou suprimir alarmes imunológicos.
Os resultados em modelos animais foram surpreendentes. “Enquanto os tumores pancreáticos com MYC normal aumentaram de tamanho 24 vezes em 28 dias, os tumores com proteína MYC defeituosa entraram em colapso durante o mesmo período e diminuíram 94 por cento, mas apenas se o sistema imunológico dos animais estivesse intacto”, diz Martin Eilers.
Isto confirmou que a atividade imunológica era importante para o colapso do tumor.
Um alvo mais preciso para terapia futura
As descobertas abrem novas possibilidades para o tratamento do câncer. Tentativas anteriores de desligar completamente o MYC falharam porque a proteína também é importante para células saudáveis. A segmentação ampla pode causar efeitos colaterais graves.
Um mecanismo recém-descoberto oferece uma abordagem mais direcionada. “Em vez de encerrar completamente o MYC, os futuros medicamentos poderiam inibir especificamente apenas a sua capacidade de se ligar ao ARN. Isto potencialmente deixaria intacta a sua função de promoção do crescimento, mas removeria o manto de invisibilidade do tumor”, explica Eilers. Isto pode permitir que o sistema imunológico reconheça e ataque o câncer novamente.
O que acontecerá a seguir
Apesar da promessa, os pesquisadores alertam que a aplicação clínica ainda está muito distante. Trabalhos futuros precisarão determinar como os híbridos de RNA-DNA que ativam o sistema imunológico deixam o núcleo da célula e como a atividade de ligação ao RNA do MYC molda o ambiente local do tumor.
David Scott, diretor do Cancer Grand Challenges, enfatizou o significado mais amplo do trabalho: “O Cancer Grand Challenges existe para apoiar equipes internacionais como a KOODAC, que estão ampliando os limites do que sabemos sobre o câncer. Pesquisas como esta mostram como descobrir os mecanismos que os tumores usam para escapar do sistema imunológico pode abrir novas oportunidades não apenas para o câncer adulto, mas também para o câncer infantil, que é o foco do KOODAC. Este é um exemplo encorajador de como a colaboração internacional e a expertise diversificada podem ajudar a enfrentar alguns dos desafios mais desafiadores em pesquisa sobre o câncer.”
Sobre os Grandes Desafios do Câncer
Fundado em 2020 pela Cancer Research UK e pelo National Cancer Institute, o Cancer Grand Challenges reúne equipes de pesquisa líderes de todo o mundo para enfrentar alguns dos desafios mais desafiadores da oncologia. Estes problemas são demasiado complexos para serem resolvidos por uma única instituição ou país.
Com um financiamento de até 20 milhões de libras, o programa permite que as equipas atravessem as fronteiras científicas e geográficas tradicionais para acelerar o progresso na luta contra o cancro.
