Na última década, cientistas da Northwestern University descobriram informações importantes sobre como as vacinas funcionam. Os ingredientes são importantes, mas a forma como esses ingredientes são colocados pode fazer uma grande diferença no desempenho.
Depois de testar este conceito em vários estudos, os investigadores aplicaram-no a vacinas terapêuticas contra o cancro que visam tumores induzidos pelo HPV. No seu trabalho mais recente, descobriram que o simples ajuste da orientação e posição de um único péptido que ataca o cancro aumenta significativamente a capacidade do sistema imunitário de atacar tumores.
O estudo foi publicado em 11 de fevereiro em Conquistas da ciência.
Teste de vacina esférica de ácido nucleico
Para investigar esta ideia, a equipa criou uma vacina construída a partir de ácido nucleico esférico (SNA), uma estrutura globular de ADN que entra naturalmente e activa as células imunitárias. Eles então reorganizaram deliberadamente os componentes do SNA em diversas configurações diferentes. Cada versão foi avaliada em modelos animais humanizados de câncer positivo para HPV e em amostras de tumores retiradas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Uma configuração deu claramente os melhores resultados. Isto reduziu o crescimento do tumor, prolongou a sobrevivência dos animais e criou células T altamente ativas que matam o cancro. As descobertas mostram que mesmo uma pequena mudança na colocação dos componentes da vacina pode determinar se uma nanovacina provoca uma resposta imunitária limitada ou um potente efeito de morte tumoral.
Este princípio está no cerne de um novo campo conhecido como “nanomedicina estrutural”, um termo cunhado pelo pioneiro da nanotecnologia do Noroeste, Chad A. Mirkin. O foco está nos SNAs que Mirkin inventou.
“Existem milhares de variáveis nos grandes e complexos medicamentos que determinam as vacinas”, disse Mirkin, que liderou o estudo. “O caráter da nanomedicina estrutural reside na capacidade de identificar, dentre as muitas possibilidades, a configuração que resulta em maior eficácia e menor toxicidade. Em outras palavras, podemos criar medicamentos melhores de baixo para cima.”
Mirkin é professor de química, engenharia química e biológica, engenharia biomédica, ciência dos materiais e engenharia e medicina na Northwestern University. Ele trabalha para a Faculdade de Artes e Ciências Weinberg, a Escola de Engenharia McCormick e a Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University. Ele também dirige o Instituto Internacional de Nanotecnologia e é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina da Feinberg e diretor de oncologia médica do Programa de Câncer de Cabeça e Pescoço da Northwestern Medicine.
Uma mudança na abordagem tradicional de mistura de vacinas
O desenvolvimento de vacinas convencionais envolve frequentemente a combinação de ingredientes-chave sem um controlo estrutural preciso. Na imunoterapia contra o câncer, moléculas derivadas de tumores chamadas antígenos são combinadas com compostos imunoestimulantes conhecidos como adjuvantes. Eles são misturados e administrados como um único medicamento.
Mirkin descreve isso como uma “abordagem de liquidificador”, onde falta alguma organização aos componentes.
“Se você observar como a medicina evoluiu nas últimas décadas, percebemos que passamos de pequenas moléculas bem definidas para medicamentos mais complexos, mas menos estruturados”, disse Mirkin. “As vacinas contra a COVID-19 são um grande exemplo – não existem duas partículas iguais. Embora sejam muito impressionantes e extremamente úteis, podemos fazer melhor e, para criar as vacinas contra o cancro mais eficazes, devemos fazê-lo.”
A pesquisa do laboratório de Mirkin mostra que colocar antígenos e adjuvantes em estruturas em nanoescala cuidadosamente projetadas pode melhorar drasticamente os resultados. Quando configurados corretamente, os mesmos ingredientes podem produzir um efeito mais forte e com menos toxicidade em comparação com misturas não estruturadas.
A equipe já utilizou esta estratégia estrutural de nanomedicina para desenvolver vacinas SNA contra melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel. Esses candidatos mostraram resultados promissores em estudos pré-clínicos, e sete medicamentos baseados em SNA avançaram para ensaios clínicos em humanos para diversas doenças. O SNA também está incluído em mais de 1.000 produtos comerciais.
Resposta aprimorada de células T CD8 ao câncer HPV
No novo estudo, os investigadores concentraram-se nos cancros causados pelo papilomavírus humano, ou HPV. O HPV é a causa da maioria dos cânceres cervicais e de uma porcentagem crescente de cânceres de cabeça e pescoço. Embora as vacinas profiláticas contra o HPV possam parar a infecção, elas não tratam o câncer já desenvolvido.
Para responder a esta necessidade, a equipa criou vacinas terapêuticas concebidas para activar as células T “assassinas” CD8, as células mais poderosas do sistema imunitário no combate ao cancro. Cada nanopartícula incluía um núcleo lipídico, DNA que ativa o sistema imunológico e um pequeno fragmento da proteína do HPV já presente nas células tumorais.
Todas as versões da vacina continham ingredientes idênticos. A única variável foi a posição e orientação do peptídeo derivado do HPV, ou antígeno. Os pesquisadores testaram três designs. Em um deles, o peptídeo estava escondido dentro das nanopartículas. Nos outros dois, foi refletido na superfície. Para as versões de superfície, o peptídeo foi ligado ao terminal N ou ao terminal C, uma diferença sutil que pode afetar a forma como as células imunológicas o reconhecem e processam.
A versão que apresentou o antígeno em uma superfície ligada através de seu terminal N provocou a resposta imune mais forte. Produziu oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado pelas células T assassinas. Estas células T foram muito mais eficazes na destruição de células cancerígenas positivas para HPV. Em modelos de ratos humanizados, o crescimento do tumor diminuiu acentuadamente. Em amostras de tumores de pacientes com câncer positivos para HPV, a destruição de células cancerígenas aumentou duas a três vezes.
“Este efeito não apareceu como resultado da adição de novos ingredientes ou do aumento da dose”, disse Lorch. “Isso aconteceu apresentando os mesmos componentes de uma forma mais inteligente. O sistema imunológico é sensível à geometria das moléculas. Ao otimizar a forma como ligamos o antígeno ao SNA, as células imunológicas o processaram de forma mais eficiente.”
Redesenhando vacinas contra o câncer com precisão e IA
Mirkin agora planeja reexaminar vacinas candidatas anteriores que mostraram potencial, mas não conseguiram gerar uma resposta imunológica forte o suficiente nos pacientes. Ao demonstrar que a estrutura em nanoescala afeta diretamente a potência imunológica, este estudo oferece uma estrutura para melhorar vacinas terapêuticas contra o câncer usando componentes existentes. Esta estratégia pode acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.
Ele também prevê que a inteligência artificial se tornará uma ferramenta importante no desenvolvimento de vacinas. Os sistemas de aprendizado de máquina podem analisar rapidamente um grande número de combinações estruturais para determinar os mecanismos mais eficazes.
“Esta abordagem está preparada para mudar a forma como as vacinas são desenvolvidas”, disse Mirkin. “Podemos ter rejeitado componentes de vacinas perfeitamente aceitáveis simplesmente porque estavam nas configurações erradas. Podemos voltar a eles, reestruturá-los e transformá-los em medicamentos poderosos. Todo o conceito de nanomedicamentos estruturais é um grande trem que anda sobre trilhos. Mostramos que a estrutura é importante – de forma consistente e sem exceção.”
O estudo, Localização e orientação de E711-19 determinam respostas de células T CD8 + em vacinas de ácido nucleico esférico definido por estrutura, foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer (números de prêmios R01CA257926 e R01CA275430), pela Lefkofsky Family Foundation e pelo Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Northwestern University.
