O sildenafil, o ingrediente ativo do Viagra, pode oferecer uma nova esperança às pessoas que vivem com a síndrome de Leigh, uma doença infantil rara e grave. Pesquisadores da Charité – Universitätsmedizin Berlin, em colaboração com colegas da Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU), do University Hospital Düsseldorf (UKD) e do Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP em Hamburgo, relataram na revista Celular que a droga melhorou os sintomas em um pequeno grupo de pacientes.
A síndrome de Leigh é um distúrbio metabólico raro que afeta o cérebro e os músculos, geralmente aparecendo na primeira infância. Num estudo piloto com seis pacientes, o tratamento com sildenafil foi associado a uma melhoria mensurável na progressão da doença.
Uma doença infantil rara e devastadora
A síndrome de Leigh é causada por defeitos na produção de energia celular. Como as células não conseguem produzir energia suficiente, o cérebro e os músculos são particularmente afetados. Os sintomas geralmente incluem convulsões, fraqueza muscular, paralisia e atraso no desenvolvimento. Com o tempo, a doença piora e a expectativa de vida diminui significativamente. Atualmente, não existem tratamentos medicamentosos aprovados.
Uso inesperado de uma droga conhecida
Os pesquisadores identificaram o sildenafil, um inibidor da PDE-5 mais conhecido no tratamento da disfunção erétil, como uma terapia potencial. O medicamento também é usado em bebês para tratar a hipertensão pulmonar devido à sua capacidade de dilatar os vasos sanguíneos.
No estudo, seis pacientes com idades entre 9 meses e 38 anos foram tratados continuamente com sildenafil. Em poucos meses, muitos desenvolveram músculos fortes e alguns experimentaram melhorias nos sintomas neurológicos. Os pacientes também se recuperaram mais rapidamente das crises metabólicas, ou seja, sobrecargas do metabolismo energético, que podem piorar repentinamente o curso desse distúrbio.
“Por exemplo, no caso de uma criança tratada com sildenafil, a distância percorrida aumentou dez vezes, de 500 para 5.000 metros”, explica o professor Markus Schulke. “Em outra criança, a terapia suprimiu completamente as crises metabólicas que ocorriam quase todos os meses, enquanto outro paciente não sofria mais de crises epilépticas”.
Markus Schulke, médico e cientista do Departamento de Neurologia Pediátrica de Charité e um dos principais autores do estudo, acrescentou: “Tais efeitos melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes com síndrome de Leigh. Embora precisemos de confirmar estas observações iniciais num estudo maior, estamos muito satisfeitos por ter encontrado um candidato a medicamento promissor para o tratamento desta grave doença hereditária”.
Por que as doenças raras são difíceis de tratar
A síndrome de Leigh afeta cerca de uma em cada 36 mil crianças, tornando a pesquisa especialmente desafiadora. “O baixo número de casos complica o estudo da doença e cria alguns obstáculos na nossa busca urgente por tratamentos eficazes”, explica Markus Schulke.
Como há tão poucos pacientes disponíveis, é difícil realizar grandes ensaios clínicos. Os investigadores necessitam frequentemente de colaborar entre vários centros e países. Além disso, o estudo direto da doença é complicado, uma vez que o tecido cerebral ou nervoso não pode ser facilmente coletado dos pacientes.
Triagem de milhares de medicamentos em busca de uma solução
Os cientistas usaram uma abordagem inovadora para encontrar possíveis tratamentos. Eles coletaram células da pele de pacientes e as reprogramaram em células-tronco pluripotentes induzidas, que podem se desenvolver em diferentes tipos de células. Eles foram então transformados em células nervosas que imitam os mesmos defeitos metabólicos observados na síndrome de Leigh.
Os pesquisadores testaram mais de 5.500 compostos que já foram aprovados ou tinham dados de segurança sólidos. Eles avaliaram como cada substância afetava as células nervosas doentes, o que levou à identificação do sildenafil como um candidato promissor.
Benefícios observados em células, modelos animais e pacientes
“Este é o maior rastreio de medicamentos para a síndrome de Leigh até à data”, enfatiza o Dr. Ole Pless, principal autor do estudo do ITMP. “Mostrou que o sildenafil, entre outras drogas, melhora a funcionalidade elétrica das células nervosas”.
Outras experiências confirmaram essas descobertas. Nos organoides cerebrais, que são modelos tridimensionais em miniatura do tecido cerebral, o sildenafil promoveu o crescimento das células nervosas. Em modelos animais, melhorou o metabolismo energético e prolongou a vida útil.
“Com base nestes resultados, decidimos introduzir o medicamento como parte de um ensaio terapêutico individual em seis pacientes com síndrome de Leigh”, disse o professor Alessandro Prigione, do Departamento de Pediatria Geral, Neonatologia e Cardiologia Pediátrica do UKD. “Outro factor decisivo foi o facto de estarem disponíveis dados detalhados sobre a segurança a longo prazo do sildenafil em crianças, uma vez que o ingrediente activo já está aprovado para outras doenças pediátricas”.
O primeiro paciente foi tratado em Charité, seguido de pacientes adicionais em Düsseldorf, Munique e Bolonha. Em geral, o tratamento foi bem tolerado.
Ensaios clínicos maiores estão planejados
Na sequência destes resultados encorajadores, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concedeu o estatuto de medicamento órfão sildenafil (ODD) para o tratamento de doenças raras. Essa designação pode ajudar a acelerar o processo de desenvolvimento e aprovação.
Os investigadores planeiam agora realizar um ensaio clínico maior, controlado por placebo, em toda a Europa, como parte do projecto SIMPATHIC da UE. Este próximo passo determinará se os resultados iniciais podem ser confirmados em um grupo maior de pacientes.
Compreendendo a síndrome de Leigh
A síndrome de Leigh pertence a um grupo de doenças conhecidas como doenças mitocondriais, que envolvem problemas com a produção de energia nas células. As mitocôndrias atuam como geradoras de energia das células e, quando não funcionam adequadamente, os tecidos que necessitam de alta energia, como o cérebro, são danificados.
Os sintomas podem incluir fraqueza muscular, dificuldade em engolir, problemas respiratórios, convulsões e retardo mental. A doença é hereditária e atualmente incurável, com muitas crianças morrendo poucos anos após o diagnóstico. De acordo com as directrizes europeias, a síndrome de Ley é uma doença rara com uma frequência de um em 36.000 nascimentos.
Estudo de cooperação e financiamento
O estudo foi supervisionado por Charité (Prof. Markus Schulke), HHU e UKD (Prof. Alessandro Prigione), ITMP (Dr. Ole Ples), Universidade de Luxemburgo (Prof. Antonio del Sol) e Universidade de Verona (Dr. Emmanuel Battani). Contribuíram equipas de investigação adicionais da Alemanha, Áustria, Finlândia, Holanda, Polónia, Itália, Grécia e EUA.
O financiamento foi fornecido pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG), pelo Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa, pela Estratégia de Excelência Federal e Terrestre Alemã (Cluster of Excellence NeuroCure) e pela Comissão Europeia.
