O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas de câncer de mama e é particularmente difícil de tratar. Ele cresce rapidamente, se espalha precocemente e não possui os receptores hormonais que tornam muitos outros tipos de câncer de mama tratáveis com medicamentos direcionados. Embora alguns pacientes respondam inicialmente à terapia, a doença geralmente retorna e é mais persistente na segunda vez.
Um novo estudo publicado em Pesquisa sobre câncer de mama destaca uma possível nova forma de combater essa resistência. Cientistas do MUSC Hollings Cancer Center desenvolveram um anticorpo experimental projetado para interferir em diversas estratégias de sobrevivência usadas pelas células TNBC. Nos primeiros testes, os anticorpos retardaram o crescimento de tumores primários, reduziram a propagação do cancro aos pulmões e reavivaram as células imunitárias que normalmente atacam o cancro. O tratamento também matou células cancerígenas que não respondiam mais à quimioterapia.
Visando um fator-chave na luta contra o câncer
O estudo pré-clínico concentrou-se em uma proteína chamada proteína secretada 2 (SFRP2). Esta proteína ajuda os tumores a crescer, estimulando a formação de novos vasos sanguíneos, impedindo a morte das células cancerígenas e enfraquecendo as células imunitárias que, de outra forma, ajudariam a erradicar o cancro.
As descobertas baseiam-se em quase 20 anos de pesquisa liderada por Nancy Klauber-DeMaure, MD, oncologista cirúrgica da mama que dirige o Programa de Pesquisa em Terapia do Desenvolvimento do Câncer em Hollings. O projeto envolveu uma equipe interdisciplinar dos Departamentos de Cirurgia, Bioquímica e Biologia Molecular e Patologia e Medicina Laboratorial do MUSC.
“Meu laboratório identificou pela primeira vez o papel do SFRP2 no câncer de mama em 2008”, disse Klauber-DeMaure. “Desde então, descobrimos seu mecanismo de ação no crescimento, metástase e depleção imunológica do câncer de mama e desenvolvemos um anticorpo para bloquear o SFRP2”.
A equipe de pesquisa, que também incluiu Lillian Hsu, MD, residente em cirurgia do MUSC, e Julie Siegel, MD, ex-residente, testou o anticorpo monoclonal humanizado. Este tipo de anticorpo foi concebido para se ligar precisamente ao SFRP2 e bloquear os seus efeitos promotores do cancro.
Reprogramação do sistema imunológico ao redor do tumor
Para determinar se o SFRP2 era um alvo significativo no TNBC, os investigadores analisaram primeiro amostras de tumores humanos. Eles descobriram que o SFRP2 aparece não apenas nas células cancerígenas, mas também nas células imunológicas próximas, incluindo linfócitos e macrófagos que se infiltram no tumor.
“Esta é a primeira vez que alguém demonstra que o SFRP2 é expresso em macrófagos associados a tumores”, disse Klauber-DeMaure. “Esta descoberta por si só abre uma forma totalmente nova de compreender e potencialmente manipular o microambiente imunológico”.
Os macrófagos são geralmente divididos em duas categorias. Os macrófagos M1 ajudam a ativar o sistema imunológico para combater o câncer, enquanto os macrófagos M2 suprimem a atividade imunológica e apoiam o crescimento do tumor. No TNBC, os macrófagos tendem a mudar para o estado M2. Depois de serem tratados com anticorpos SFRP2, os macrófagos libertaram grandes quantidades de interferão-gama, uma molécula de sinalização imunitária que os empurrou para o estado M1 de combate ao cancro.
Mesmo em ratos com doença avançada e metástases existentes, o anticorpo melhorou o equilíbrio entre os macrófagos M1 e M2. Isto sugere que o tratamento pode ajudar a retreinar o sistema imunitário para responder ao cancro em fases posteriores.
“Descobrimos que isso empurrou os macrófagos para um estado ‘bom’ M1 – sem os efeitos tóxicos que você veria se administrasse interferon-gama diretamente”, disse Hsu. “O TNBC é muito difícil de tratar e muitos tratamentos apresentam toxicidades graves, portanto, é especialmente importante encontrar uma maneira de ativar o sistema imunológico sem adicionar novos efeitos colaterais”.
Os anticorpos também restauraram a atividade das células T, outra parte importante da resposta imunológica. No TNBC, essas células geralmente ficam esgotadas e param de funcionar normalmente. Após o tratamento com o anticorpo, as células T próximas tornaram-se mais ativas, indicando que a terapia poderia aumentar as defesas imunitárias que normalmente estão enfraquecidas no cancro e potencialmente melhorar a resposta à imunoterapia.
Segmentação precisa e propagação reduzida
Em dois modelos diferentes de TNBC avançado, os ratos tratados com o anticorpo desenvolveram significativamente menos tumores pulmonares do que os ratos não tratados. As metástases pulmonares indicam que o câncer entrou na corrente sanguínea e está associado a piores resultados para os pacientes.
A eficiência do anticorpo foi combinada com um alto nível de precisão. Quando os pesquisadores rastrearam por onde ele viajava no corpo, descobriram que ele se acumulava no tecido tumoral, mas não em órgãos saudáveis ou células normais. Este comportamento direcionado difere da quimioterapia tradicional, que afeta muitos tipos de células e muitas vezes causa efeitos colaterais graves.
Superando a resistência à quimioterapia
A equipe também testou se os anticorpos poderiam resolver um dos maiores desafios no tratamento do câncer: a resistência à quimioterapia. A doxorrubicina, um medicamento comumente usado para tratar o TNBC, muitas vezes para de funcionar com o tempo, à medida que os tumores se adaptam. Quando os investigadores criaram células cancerígenas que já não respondiam à doxorrubicina, o anticorpo SFRP2 ainda causou uma morte significativa das células cancerígenas.
“Esta é uma descoberta muito encorajadora”, disse Klauber-DeMaure, “porque sugere que a terapia pode ser eficaz mesmo quando os tratamentos padrão falham”.
Uma nova direção para a futura terapia do câncer
O estudo descobriu que o SFRP2 é abundante em todo o ambiente tumoral, aparecendo nas células cancerígenas, bem como nas células imunológicas circundantes, como linfócitos infiltrantes de tumores e macrófagos associados a tumores. Esta presença generalizada sugere que o direcionamento do SFRP2 pode atenuar simultaneamente os tumores, aumentar a atividade imunológica e contornar a resistência ao tratamento.
É importante ressaltar que o SFRP2 não se acumulou no sangue saudável ou nas células do sistema imunológico. Isto distingue o anticorpo de muitas terapias imunitárias e apoia o seu potencial como um tratamento que limita os efeitos secundários, mantendo-se eficaz.
Ao identificar o SFRP2 como um ator central que liga o crescimento do tumor, a supressão imunológica e a resistência aos medicamentos, o estudo aponta para um novo tipo de terapia de precisão que poderia complementar ou melhorar as imunoterapias TNBC existentes.
“Esperamos”, disse Klauber-DeMaure, “que isso um dia ofereça aos pacientes uma nova opção – uma que não apenas cure o câncer, mas também reconstrua a capacidade do sistema imunológico de combatê-lo”.
Embora sejam necessárias mais pesquisas, os primeiros resultados são encorajadores. O anticorpo foi licenciado para a Innova Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em Charleston, cofundada por Klauber-DeMaure, que está trabalhando para garantir financiamento para um primeiro ensaio clínico em humanos. A terapia também recebeu designações de doença infantil rara e órfã da Food and Drug Administration (FDA) para osteossarcoma, outro tipo de câncer fortemente associado ao SFRP2. Estas designações ainda não permitem a utilização pelos pacientes, mas fornecem incentivos para apoiar um maior desenvolvimento.
“Os dados preliminares são realmente encorajadores”, disse Hsu. “Sinto-me grato por ter participado de pesquisas que um dia poderão ajudar muitos pacientes”.
