O DNA humano é construído a partir de longas sequências de unidades de três letras que consistem em quatro nucleotídeos. Essas unidades, conhecidas como códons, informam às células quais aminoácidos usar na produção de proteínas. Embora vários códons diferentes possam codificar o mesmo aminoácido, isso é frequentemente visto como uma simples redundância no sistema genético.
No entanto, a investigação mostra cada vez mais que estes chamados codões sinónimos não são verdadeiramente iguais. Certos códons tornam as moléculas de mRNA mais estáveis e mais fáceis de serem convertidas pelas células em proteínas, tornando-as mais eficientes. Outros, considerados abaixo do ideal, resultam em traduções mais fracas e têm maior probabilidade de serem quebradas. Até agora, os cientistas não entendiam completamente como as células humanas reconhecem e respondem a estes códons menos eficientes.
Cientistas procuram um sistema de “controle de qualidade” de uma célula
Para investigar esta questão, uma equipa de investigação da Universidade de Quioto e da RIKEN liderada por Osamu Takeuchi e Tokuhiro Ito conduziu uma série de experiências destinadas a descobrir como as células lidam com a eficiência dos códons.
Eles começaram com uma triagem CRISPR de todo o genoma para identificar fatores envolvidos na expressão gênica dependente de códons. Esta abordagem apontou para uma proteína de ligação ao RNA chamada DHX29 como um ator chave. O sequenciamento subsequente do RNA permitiu aos pesquisadores examinar a atividade geral do mRNA, revelando que quando o DHX29 está ausente, os mRNAs contendo códons subótimos aumentam em abundância.
Como o DHX29 detecta e suprime mensagens genéticas fracas
Usando microscopia crioeletrônica, a equipe conseguiu observar como o DHX29 interage fisicamente com o ribossomo 80S, o maquinário celular responsável pela produção de proteínas. Análises adicionais usando perfil seletivo de ribossomos revelaram que DHX29 se liga com mais frequência a ribossomos que leem códons subótimos.
Outros estudos proteômicos revelaram que o DHX29 recruta o complexo proteico GIGYF2•4EHP. Este complexo atua para suprimir seletivamente mRNAs que contêm códons subótimos, reduzindo efetivamente a produção de mensagens genéticas ineficientes.
“Tomados em conjunto, estes resultados mostram uma ligação molecular direta entre a seleção de códons sinônimos e o controle da expressão genética em células humanas”, diz o co-autor Masanori Yoshinaga.
Um novo nível de regulação genética com implicações de longo alcance
Estas descobertas mudam a forma como os cientistas pensam sobre a regulação genética, mostrando que a própria selecção de codões desempenha um papel directo no controlo da expressão genética nas células humanas. O mecanismo controlado por DHX29 pode influenciar processos biológicos importantes, como diferenciação celular, manutenção da homeostase celular e desenvolvimento de câncer, sugerindo amplo significado.
Os pesquisadores planejam continuar estudando como o DHX29 afeta a atividade genética tanto na saúde quanto na doença.
“Há muito que somos fascinados pela forma como as células interpretam a camada oculta de informação incorporada no código genético, por isso a descoberta de um factor molecular que permite às células humanas ler e responder a este código oculto foi particularmente gratificante”, diz o líder da equipa, Osamu Takeuchi.
