Uma equipe liderada por Ming Zhang e Dabao Zhang, da Universidade da Califórnia, Escola de População e Saúde Pública Joe S. Wen Irwin, desenvolveu os mapas mais abrangentes de como os genes influenciam diretamente uns aos outros nas células cerebrais afetadas pela doença de Alzheimer. Esses mapas vão além da identificação de associações genéticas. Eles mostram quais genes são ativamente controlados por outros em diferentes tipos de células cerebrais.
Para conseguir isso, os pesquisadores criaram uma plataforma de aprendizado de máquina chamada SIGNET. Ao contrário das ferramentas tradicionais que detectam apenas genes que se movem juntos, o SIGNET foi projetado para detectar verdadeiras relações de causa e efeito. Usando esta abordagem, a equipe identificou importantes vias biológicas que podem contribuir para a perda de memória e a degradação gradual do tecido cerebral.
As descobertas foram publicadas em Doença de Alzheimer e demência: Journal of the Alzheimer’s Association. O estudo também destaca genes recentemente descobertos que podem ser alvos promissores para tratamentos futuros. O apoio financeiro veio em parte do Instituto Nacional do Envelhecimento e do Instituto Nacional do Câncer.
Por que compreender o controle genético é importante na doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e deverá afectar quase 14 milhões de americanos até 2060. Embora os cientistas tenham ligado vários genes à doença, incluindo APOE e APP, ainda não compreendem completamente como estes genes interferem no funcionamento normal do cérebro.
“Diferentes tipos de células cerebrais desempenham papéis diferentes na doença de Alzheimer, mas a forma como interagem a nível molecular permanece incerta”, disse Ming Zhang, co-autor e professor de epidemiologia e bioestatística. “Nosso trabalho cria mapas específicos de células de regulação genética no cérebro de Alzheimer, movendo o campo da observação de correlações para a identificação de mecanismos causais que impulsionam ativamente a progressão da doença”.
Como SIGNET descobre relações de causa e efeito entre genes
Para construir esses mapas detalhados, a equipe analisou dados moleculares unicelulares de amostras de cérebro doadas por 272 participantes em estudos de envelhecimento de longo prazo conhecidos como Estudo de Ordens Religiosas e Projeto de Memória e Envelhecimento Rush. SIGNET foi projetado como um sistema de computação escalonável de alto desempenho que combina sequenciamento de RNA de célula única com dados de sequenciamento do genoma completo. Essa integração permitiu aos pesquisadores descobrir relações de causa e efeito entre genes em todo o genoma.
Usando este método, eles construíram redes reguladoras de genes causais para seis tipos principais de células cerebrais. Isto tornou possível determinar quais genes provavelmente controlam a atividade de outros, algo que não pode ser feito de forma confiável com métodos convencionais baseados em correlação.
“A maioria das ferramentas de mapeamento genético podem mostrar quais genes se movem juntos, mas não conseguem dizer quais genes estão realmente causando as mudanças”, disse Dabao Zhang, coautor e professor de epidemiologia e bioestatística. “Alguns métodos também fazem suposições irrealistas, como ignorar o feedback entre genes. Nossa abordagem usa informações codificadas no DNA para permitir a identificação de verdadeiras relações de causa e efeito entre genes no cérebro.”
Principais rearranjos genéticos em neurônios excitatórios
Os investigadores descobriram que as perturbações genéticas mais significativas ocorrem nos neurónios excitatórios – as células nervosas que enviam sinais de activação – onde quase 6.000 interacções de causa e efeito revelaram um rearranjo genético generalizado à medida que a doença de Alzheimer progride.
A equipe também identificou centenas de “genes centrais” que funcionam como reguladores centrais, afetam muitos outros genes e provavelmente desempenham um papel importante em alterações prejudiciais no cérebro. Esses genes centrais podem ser alvos valiosos para diagnóstico precoce e terapias futuras. O estudo também revelou novos papéis reguladores para genes bem conhecidos, como a APP, que demonstrou controlar fortemente outros genes em neurônios inibitórios.
Para fortalecer suas descobertas, os pesquisadores confirmaram suas descobertas usando um conjunto independente de amostras de cérebro humano. Esta confirmação adicional aumenta a confiança de que as relações genéticas observadas refletem os verdadeiros mecanismos biológicos envolvidos na doença de Alzheimer.
Além da doença de Alzheimer, o SIGNET também pode ser aplicado ao estudo de outras doenças complexas, incluindo câncer, doenças autoimunes e doenças mentais.
