Um novo estudo publicado em Comunicações da natureza mostraram que mais de 200 enzimas metabólicas podem ser encontradas diretamente no DNA humano. Muitas dessas enzimas são normalmente conhecidas por produzirem energia nas mitocôndrias, mas os pesquisadores descobriram que elas estão localizadas na cromatina, dentro do núcleo da célula.
A investigação mostra que diferentes tipos de células, tecidos e cancros têm a sua própria localização distinta de enzimas metabólicas no núcleo. Estas enzimas interagem com o ADN em padrões que os investigadores descrevem como uma “impressão digital metabólica nuclear”, marcando a primeira evidência de que as células humanas podem transportar assinaturas nucleares tão únicas.
Os cientistas ainda não determinaram o papel exato destas enzimas no núcleo. Eles podem direcionar reações químicas, afetar a forma como os genes são ativados ou desativados ou contribuir para o suporte estrutural. Apesar disso, os resultados já fornecem novos conhecimentos sobre como os tumores se desenvolvem, se adaptam e, por vezes, resistem à terapia.
“Muitas destas enzimas sintetizam os blocos de construção básicos da vida, e a sua localização nuclear está ligada à reparação do ADN. Assim, a sua presença no núcleo pode determinar diretamente como as células cancerígenas respondem ao stress genotóxico, uma marca de muitos tratamentos de quimioterapia. É um mundo totalmente novo a explorar”, diz a Dra. Sara Sdelci, autora correspondente do estudo e investigadora do Centro de Regulação do Genoma.
Estudo de proteínas associadas à cromatina
Para identificar estas enzimas, a equipa de investigação utilizou um método que isola proteínas fisicamente ligadas à cromatina, o empacotamento natural do ADN nas células humanas. Usando esta abordagem, eles examinaram 44 linhagens de células cancerígenas e 10 tipos de células saudáveis coletadas de dez tecidos diferentes.
O metabolismo e a regulação do genoma têm sido tradicionalmente vistos como sistemas biológicos amplamente separados. O núcleo abriga o genoma, enquanto as enzimas metabólicas geralmente produzem energia nas mitocôndrias e no citoplasma.
Por conta dessa suposição, a escala da descoberta surpreendeu os pesquisadores. Eles descobriram que as enzimas metabólicas desempenham um papel ativo na biologia nuclear. Cerca de 7% de todas as proteínas ligadas à cromatina eram enzimas metabólicas. Esta observação sugere que o núcleo pode controlar a sua própria pequena rede metabólica, que os investigadores descrevem como um “minimetabolismo”.
Caminhos de energia inesperados dentro do núcleo
Algumas das enzimas descobertas foram particularmente surpreendentes. A equipe identificou proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa, processo celular responsável pela geração da maior parte da energia da célula, como residentes normais do núcleo.
A estrutura destas enzimas também diferiu dependendo do tipo de câncer. Enzimas de fosforilação oxidativa foram comumente observadas em células de câncer de mama, mas estavam ausentes principalmente em células de câncer de pulmão. Quando os cientistas examinaram amostras de tumores retiradas diretamente de pacientes, observaram a mesma tendência, confirmando que o metabolismo nuclear varia de acordo com o tipo de tecido e a doença.
“Pensamos no metabolismo e na regulação do genoma como dois universos separados, mas o nosso trabalho mostra que eles conversam entre si, e as células cancerígenas podem usar essas conversas para sobreviver”, diz o Dr. Savas Kurtis, primeiro autor do estudo.
As enzimas movem-se em direção ao DNA danificado
Os pesquisadores também realizaram experimentos para entender o que essas enzimas nucleares realmente fazem. Eles se concentraram em um grupo de enzimas responsáveis pela produção de moléculas necessárias para a síntese e reparo do DNA.
Seus experimentos mostraram que essas enzimas se reúnem perto da cromatina quando ocorre dano ao DNA. Ao concentrarem-se nestas regiões, parecem ajudar na reparação do genoma.
A equipe também descobriu que a função da enzima pode depender de sua localização dentro da célula. Uma enzima, chamada IMPDH2, comportava-se de maneira diferente dependendo de onde estava localizada. Quando os investigadores forçaram-no a permanecer dentro do núcleo, ajudou a manter o genoma estável. Quando a mesma enzima estava confinada ao citoplasma, ela afetava vias celulares completamente diferentes.
Implicações para o tratamento do câncer
Essas descobertas levantam questões importantes sobre como funcionam os tratamentos contra o câncer. Alguns tratamentos visam processos metabólicos em células cancerígenas, enquanto outros visam a interrupção dos sistemas de reparação do ADN. Se estes dois processos biológicos estiverem mais intimamente relacionados do que se pensava anteriormente, isso poderia mudar a forma como os cientistas tratam o cancro.
“Isso poderia ajudar a explicar por que tumores de origens diferentes, mesmo que carreguem as mesmas mutações, muitas vezes respondem de forma diferente à quimioterapia, radioterapia ou inibidores direcionados”, diz o Dr. Sdelci.
Mapeando o metabolismo nuclear
Segundo os pesquisadores, este estudo fornece a primeira evidência em larga escala de que as enzimas metabólicas estão amplamente presentes no núcleo. Ao longo do tempo, mapear a localização destas enzimas e compreender as suas funções pode ajudar a identificar biomarcadores para o diagnóstico do cancro ou identificar novas deficiências que podem ser tratadas por medicamentos anticancerígenos.
No entanto, os investigadores sublinham que ainda há muito trabalho a ser feito. Os cientistas ainda não determinaram se todas as enzimas observadas no núcleo estão ativas e qual o papel específico que cada uma desempenha.
“Cada enzima pode ter sua própria função nuclear única, então isso precisa ser abordado individualmente”, diz o Dr. Curtis.
Como grandes enzimas entram no núcleo
Outra questão sem resposta diz respeito à forma como estas enzimas chegam ao núcleo. O núcleo é separado do citoplasma por uma barreira que normalmente limita quais moléculas podem passar pelos poros nucleares.
Muitas enzimas encontradas no DNA são muito maiores do que os tamanhos que se pensa permitirem esses poros. Apesar disso, proteínas volumosas ainda conseguem entrar no núcleo.
Esta observação intrigante sugere que as células podem usar um mecanismo ainda desconhecido para mover grandes enzimas para o núcleo. A compreensão de como esse processo funciona pode eventualmente revelar alvos terapêuticos precisos para controlar a atividade metabólica nuclear em células doentes.
