Os cientistas descobriram um risco surpreendente associado ao bloqueio de uma enzima celular que antes se pensava proteger contra a doença do fígado gorduroso. Em vez de ajudar a longo prazo, desligar esta enzima pode aumentar a probabilidade de danos crónicos no fígado e cancro à medida que envelhecemos.
Num estudo publicado em Conquistas da ciênciapesquisadores da Universidade de Adelaide descobriram que a perda da enzima caspase-2 causa crescimento anormal das células do fígado. Esse crescimento descontrolado leva à inflamação, cicatrizes e a uma chance muito maior de desenvolver câncer de fígado.
Estes resultados desafiam o interesse crescente nos inibidores da caspase-2 como tratamento ou prevenção da doença hepática gordurosa. As descobertas mostram que seguir esse caminho pode ter consequências indesejadas ao longo do tempo.
Papel da caspase-2 na estabilidade dos hepatócitos
De acordo com a pesquisadora principal, Dra. Loretta Dorstin, do Center for Cancer Biology, a caspase-2 é importante para manter a estabilidade genética das células do fígado. Ele também desempenha um papel distinto na regulação dos níveis de gordura no fígado.
“As células do fígado normalmente têm cópias extras de material genético conhecido como poliploidia e, embora esse recurso possa ajudar o fígado a lidar com o estresse, nosso estudo mostra que sem a enzima caspase-2, níveis anormalmente elevados de poliploidia no fígado podem ser prejudiciais”, disse o Dr.
Para investigar isso ainda mais, os cientistas usaram ratos geneticamente modificados. Em animais que não tinham a enzima, ou que tinham uma versão não funcional, as células do fígado tornaram-se invulgarmente grandes e mostraram danos genéticos e celulares significativos.
Danos a longo prazo e formação de tumores
“Com o tempo, estes ratos desenvolveram inflamação crónica do fígado e sinais de doença hepática semelhante à hepatite, incluindo cicatrizes, danos oxidativos e um tipo de morte celular associada à inflamação. À medida que os animais envelheciam, eram significativamente mais propensos a desenvolver cancro do fígado”.
Camundongos idosos sem caspase-2 funcional desenvolveram tumores hepáticos com muito mais frequência do que camundongos normais. Em alguns casos, o nível de cancro foi quatro vezes superior, consistente com carcinoma hepatocelular.
Dr. Dorstin observou que os resultados desafiam a suposição de que a inibição da caspase-2 é sempre benéfica.
“Embora a inibição desta enzima possa ser protetora em animais jovens ou ajudar a prevenir a doença hepática gordurosa a curto prazo, o nosso estudo mostra que a sua perda a longo prazo é claramente prejudicial.
“Nosso estudo demonstra que a caspase-2 é importante para a remoção de células hepáticas danificadas e anormais à medida que o fígado envelhece. Sem ela, essas células se acumulam e podem se tornar cancerosas, ao mesmo tempo que criam um ambiente que predispõe o fígado ao câncer.”
Implicações para o tratamento da doença hepática gordurosa e desenvolvimento de medicamentos
O autor sênior, Professor Sharad Kumar, disse que as descobertas trazem alertas importantes para terapias futuras.
“Há um interesse considerável no uso da caspase-2 para tratar doenças hepáticas metabólicas e reduzir o risco de câncer de fígado”, disse o professor Kumar.
“Os nossos dados sugerem que esta abordagem pode ter graves consequências indesejadas mais tarde na vida, aumentando a susceptibilidade à inflamação crónica do fígado, fibrose e cancro”.
As doenças hepáticas continuam a aumentar em todo o mundo, impulsionadas pelo envelhecimento da população, obesidade e condições metabólicas. Somente em 2022, o câncer de fígado causou quase 760.000 mortes em todo o mundode acordo com o Fundo Mundial de Pesquisa do Câncer, tornando-o o sexto câncer mais comum.
O estudo, intitulado “A deficiência de caspase-2 resulta em poliploidia hepática patogênica e aumenta o carcinoma hepatocelular senil em camundongos”, foi publicado em Conquistas da ciência.
