Muitas pessoas que prescreveram estatinas para reduzir o colesterol acabam parando de tomar o medicamento devido a dores musculares, fraqueza ou fadiga persistente. Esses sintomas estão entre os motivos mais comuns pelos quais os pacientes recusam a medicação.
Uma nova pesquisa da Universidade de Columbia oferece uma possível explicação para por que isso acontece em algumas pessoas. A pesquisa mostra que algumas estatinas podem se ligar a uma proteína dentro das células musculares, causando o vazamento de íons de cálcio, interrompendo a função muscular normal.
“É improvável que esta explicação se aplique a todas as pessoas que experimentam efeitos colaterais musculares com as estatinas, mas mesmo que explique um pequeno subconjunto, são muitas pessoas que poderíamos ajudar se conseguíssemos resolver o problema”, diz Andrew Marks, presidente do Departamento de Fisiologia e Biofísica Celular da Faculdade de Médicos e Cirurgiões de Vagelos.
As estatinas são amplamente utilizadas nos Estados Unidos. Cerca de 40 milhões de adultos os tomam para controlar o colesterol e cerca de 10% desenvolvem efeitos colaterais relacionados aos músculos.
“Tive pacientes que receberam prescrição de estatinas e eles se recusaram a tomá-las por causa dos efeitos colaterais. Esta é a razão mais comum pela qual os pacientes param de tomar estatinas e é um problema muito real que precisa ser resolvido”, diz Marks.
Um enigma de longa data em torno da dor muscular com estatinas
Os cientistas têm tentado compreender os problemas musculares relacionados com as estatinas desde que os medicamentos foram disponibilizados no final da década de 1980. As estatinas funcionam ligando-se a uma enzima envolvida na produção de colesterol, mas também podem ligar-se a outros alvos não intencionais no corpo.
Estudos anteriores demonstraram que podem ocorrer efeitos colaterais musculares quando as estatinas interagem com uma proteína específica no tecido muscular. Até agora, os detalhes desta interação não eram claros.
Usando microscopia crioeletrônica, uma poderosa técnica de imagem que permite aos pesquisadores ver estruturas até átomos individuais, a equipe de Columbia conseguiu observar diretamente como as estatinas interagiam com as células musculares.
Vazamento de cálcio dentro das células musculares
As imagens mostraram que uma estatina comumente prescrita, a sinvastatina, se liga a dois locais específicos de uma proteína muscular conhecida como receptor de rianodina. Essa ligação abre um canal na proteína, permitindo que o cálcio vaze para áreas da célula onde normalmente não entraria.
Segundo Marks, esse vazamento de cálcio pode explicar a dor muscular e a fraqueza associadas às estatinas. O excesso de cálcio pode enfraquecer diretamente as fibras musculares ou ativar enzimas que destroem gradualmente o tecido muscular.
Rumo a medicamentos mais seguros para o colesterol
Os dados resultantes apontam para novas oportunidades para reduzir os efeitos secundários das estatinas. Uma abordagem poderia ser a reengenharia das estatinas para que continuem a reduzir o colesterol, mas não se liguem mais aos receptores de rianodina nas células musculares.
Marks está atualmente trabalhando com químicos para desenvolver estatinas que evitem essa interação indesejada.
Outra estratégia potencial concentra-se em interromper o próprio vazamento de cálcio. Os investigadores demonstraram que a fuga de cálcio associada às estatinas pode ser bloqueada em ratos com um medicamento experimental desenvolvido no laboratório de Marx para tratar outras doenças associadas ao fluxo anormal de cálcio.
“Esses medicamentos estão atualmente sendo testados em pessoas com doenças musculares raras. Se mostrarem eficácia nesses pacientes, poderemos testá-los em miopatias induzidas por estatinas”, diz Marks.
Detalhes e divulgações da pesquisa
Andrew Marks também é professor de medicina Clyde e Helen Wu na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia, professor de engenharia biomédica e diretor do Centro Wu de Cardiologia Molecular.
O estudo foi publicado em 15 de dezembro no Journal of Clinical Investigation, “Base Estrutural da Fraqueza Muscular Esquelética Induzida pela Sinvastatina Associada à Mutação RyR1 T4709M”.
A lista completa de autores inclui Gunnar Oringer, Heilkekel Ddia, Steven Raiken, Qi Yuan, Nan Zhao (Universidade de Rochester), Linda Grochester (Universidade de Rochester), Jennifer Lee (Universidade de Rochester), Yaer Chan, 1000, Luna-Figueroa, Marco S. Miotto, Anetta Wronska, Roberta T. Dirksen (Universidade de Rochester), Andrew R. Marks.
O financiamento da pesquisa veio do NIH (R01HL145473, R01DK118240, R01HL142903, R01HL140934, R01NS114570, R01AR070194, R01AR078000, R25HL156002, R25NS076445, P01HL164319 e T32HL120826.
Marks possui ações da RyCarma Therapeutics Inc., que está desenvolvendo compostos direcionados aos receptores de rianodina e é coautor de patentes nos EUA. US8022058 e US8710045. Gunnar Wenninger, Heikkel Dridi, Marco Miotto e Marks também são inventores de um pedido de patente intitulado “STATIN INNOVATION FOR MUSCLE-BASED CHOLESTEROL MANAGEMENT” (Relatório de Invenção (IR) #CU24350) a ser depositado pela Universidade de Columbia.
