A esclerose múltipla (EM) afeta cerca de 2,3 milhões de pessoas em todo o mundo. Em cerca de 80% dos casos, a doença envolve inflamação no cerebelo, a área do cérebro necessária para o equilíbrio e o movimento coordenado. Danos nesta área podem causar tremores, movimentos instáveis e dificuldade de controle muscular. Com o tempo, esses sintomas geralmente pioram à medida que o tecido saudável do cerebelo é gradualmente perdido.
Um novo estudo da Universidade da Califórnia, em Riverside, oferece uma nova visão sobre a razão pela qual este declínio está a acontecer. Um estudo publicado em Anais da Academia Nacional de Ciênciasaponta a disfunção mitocondrial como um importante fator que contribui para a degeneração progressiva dos neurônios cerebelares conhecidos como células de Purkinje. A perda destas células parece estar intimamente relacionada com o agravamento dos problemas motores em pessoas com EM.
Inflamação, perda de mielina e falha de energia
A EM é definida por inflamação persistente e desmielinização no sistema nervoso central. A desmielinização é um processo no qual a bainha de mielina – a camada protetora e isolante que envolve as fibras nervosas do cérebro e da medula espinhal – é danificada ou destruída. Sem este isolamento, os sinais eléctricos têm dificuldade em viajar ao longo dos nervos, levando a uma vasta gama de sintomas neurológicos.
As mitocôndrias desempenham um papel diferente, mas igualmente importante. Essas estruturas fornecem a maior parte da energia da célula, por isso são frequentemente chamadas de “centrais de força” da célula.
“Nossa pesquisa, liderada pela minha estudante de pós-graduação Kelly Atkinson, sugere que a inflamação e a desmielinização no cerebelo perturbam a função mitocondrial, contribuindo para danos nos nervos e perda de células de Purkinje”, disse Seema Tiwari-Woodruff, professora de ciências biomédicas na UC Riverside School of Medicine, que liderou a equipe de pesquisa. “Observamos uma perda significativa da proteína mitocondrial COXIV nas células desmielinizadas de Purkinje, sugerindo que a ruptura mitocondrial contribui diretamente para a morte celular e danos cerebelares”.
Por que as células de Purkinje são importantes?
Os movimentos diários, como caminhar, alcançar ou manter o equilíbrio, dependem de uma estreita coordenação entre músculos, sentidos e múltiplas áreas do cérebro. O cerebelo desempenha um papel central neste processo.
“Dentro do cerebelo existem células especiais chamadas neurônios de Purkinje”, disse Tiwari-Woodruff. “Essas células grandes e altamente ativas ajudam a coordenar movimentos suaves e precisos – como dançar, jogar uma bola ou até mesmo caminhar. Elas são importantes para o equilíbrio e as habilidades motoras finas.”
Na EM e em doenças neurológicas relacionadas, os danos no cerebelo conduzem frequentemente à morte gradual das células de Purkinje. Quando estes neurónios desaparecem, as pessoas podem desenvolver ataxia, uma condição caracterizada por má coordenação e movimentos instáveis.
“Nosso estudo analisou tecido cerebral de pacientes com esclerose múltipla e encontrou sérios problemas nesses neurônios: eles tinham menos ramificações, perderam mielina e tiveram problemas com mitocôndrias – o que significa que seu suprimento de energia estava falhando”, disse Tiwari-Woodruff. “Como as células de Purkinje desempenham um papel tão central no movimento, a sua perda pode causar sérios problemas de mobilidade. Compreender porque são danificadas na EM pode ajudar-nos a encontrar melhores tratamentos para proteger o movimento e o equilíbrio nas pessoas com a doença.”
Evidências do modelo MS Mouse
Para entender melhor como essas mudanças ocorrem, os pesquisadores também estudaram a encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo de camundongo que desenvolve sintomas semelhantes aos da esclerose múltipla. Isto permitiu-lhes acompanhar as alterações mitocondriais à medida que a doença progredia.
Os ratos mostraram um declínio constante nas células de Purkinje ao longo do tempo, espelhando o que é visto na EM humana.
“O resto dos neurônios não funciona tão bem porque suas mitocôndrias, as partes que produzem energia, começam a falhar”, disse Tiwari-Woodruff. “Também vimos que a mielina se decompõe no início da doença. Esses problemas – menos energia, perda de mielina e neurônios danificados – começam cedo, mas a morte real das células cerebrais tende a acontecer mais tarde, quando a doença é mais grave. A perda de energia nas células cerebrais parece ser uma parte fundamental do que causa os danos na EM.”
Embora o modelo EAE não reproduza todas as características da EM, as suas semelhanças com a condição humana tornam-no uma ferramenta poderosa para estudar a neurodegeneração e testar novas abordagens terapêuticas.
Visando as mitocôndrias como estratégia de tratamento
“Nossas descobertas fornecem uma visão crítica sobre a progressão da disfunção cerebelar na EM”, disse Tiwari-Woodruff. “Visar a saúde mitocondrial pode ser uma estratégia promissora para retardar ou prevenir o declínio neurológico e melhorar a qualidade de vida das pessoas que vivem com EM. Esta investigação aproxima-nos um passo da compreensão dos mecanismos complexos da EM e do desenvolvimento de tratamentos direcionados mais eficazes para esta doença debilitante.”
O que acontecerá a seguir
A equipa de investigação está agora a investigar se o dano mitocondrial se estende além das células de Purkinje a outros tipos de células do cerebelo, incluindo oligodendrócitos, que ajudam a formar a substância branca, e astrócitos, que suportam a função cerebral geral.
“Para responder a isso, um dos nossos projetos de pesquisa atuais está focado no estudo das mitocôndrias em certos tipos de células cerebrais no cerebelo”, disse Tiwari-Woodruff. “Pesquisas como esta podem abrir caminho para formas de proteger o cérebro desde o início – por exemplo, aumentando a energia nas células cerebrais, ajudando-as a reconstruir a sua bainha protetora de mielina ou acalmando o sistema imunitário antes que ocorram demasiados danos. Isto é especialmente importante para pessoas com esclerose múltipla que lutam com equilíbrio e coordenação, uma vez que estes sintomas estão ligados a danos no cerebelo.”
A importância de continuar a pesquisa
Tiwari-Woodruff enfatizou a importância mais ampla do investimento sustentável na investigação médica.
“Cortar o financiamento científico apenas retarda o progresso quando mais precisamos dele”, disse ela. “O apoio público para questões de investigação é maior agora do que nunca.”
O estudo foi conduzido por Tiwari-Wodruff e Atkinson, juntamente com Shane Desfort, Micah Feria, Maria T. Sekiya, Marvelous Osusunde, Sandhadhya Sriram, Saima Nori, Wendy Rincona e Brittany Bello.
Os pesquisadores analisaram tecido cerebelar post-mortem de pessoas com EM secundária progressiva e compararam-no com tecido de doadores saudáveis. As amostras foram obtidas do NeuroBioBank dos Institutos Nacionais de Saúde e da Cleveland Clinic.
O financiamento da pesquisa foi fornecido pela National Multiple Sclerosis Society.
O artigo de pesquisa é intitulado “A diminuição da atividade mitocondrial no cerebelo desmielinizado na esclerose múltipla progressiva e EAE crônica contribui para a perda de células de Purkinje”.
