Pesquisadores da Weill Cornell Medicine descobriram uma reação em cadeia no sistema imunológico que pode ajudar a explicar por que as pessoas com doença inflamatória intestinal (DII) enfrentam um risco muito maior de câncer colorretal. Os resultados pré-clínicos mostram como os sinais no intestino podem desencadear um influxo de glóbulos brancos na medula óssea, criando condições que promovem o crescimento do tumor. O trabalho também aponta para novas formas de detectar, rastrear e potencialmente reduzir o risco de cancro em pessoas com DII.
O estudo concentrou-se na TL1A, uma proteína sinalizadora inflamatória já conhecida por estar associada à DII e ao câncer colorretal. Os medicamentos concebidos para bloquear o TL1A mostraram resultados fortes em ensaios clínicos para a DII, mas os cientistas não compreendem completamente como esta proteína causa inflamação e desenvolvimento de cancro. Num estudo publicado em Imunidadea equipe mostrou que o TL1A exerce grande parte do seu efeito através de um grupo de células do sistema imunológico no intestino chamadas ILC3s. Quando o TL1A ativa essas células, elas extraem um grande número de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, da medula óssea e mudam seu comportamento de forma a promover a tumorigênese.
“Essas descobertas são importantes, dado o grande interesse da comunidade médica em compreender o papel do TL1A na DII e seu papel potencial nos cânceres colorretais relacionados – para os quais tivemos várias estratégias para reduzir o risco de câncer”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Randy Longman, diretor do Centro Jill Roberts para Doenças Inflamatórias Intestinais da Weill Cornell Medicine e do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e professor associado de medicina da Weill Cornell Medicine.
Por que a DII acarreta um risco maior de câncer
A DII inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa e é caracterizada por inflamação de longo prazo no trato digestivo. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, entre 2,4 e 3,1 milhões de americanos vivem com a doença. Além dos sintomas digestivos, a DII aumenta a probabilidade de outras doenças autoimunes e inflamatórias e aumenta drasticamente o risco de câncer colorretal. Quando o câncer se desenvolve em pessoas com DII, geralmente ocorre em idades mais jovens e está associado a piores resultados.
Os investigadores descobriram que o TL1A, que é produzido principalmente por células imunitárias já presentes no intestino inflamado, estimula o crescimento do tumor principalmente através dos seus efeitos nas células ILC3. Uma vez ativadas, essas células do intestino secretam o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), uma substância que estimula a produção de células sanguíneas. Este sinal desencadeia um processo conhecido como “granulopoiese estranha” – um rápido aumento na produção de neutrófilos na medula óssea – seguido pelo movimento destas células para o intestino. Em modelos murinos de cancro do cólon, a presença apenas de neutrófilos foi suficiente para acelerar o desenvolvimento do tumor.
Alterações nas células imunológicas que promovem o crescimento do tumor
Sabe-se que os neutrófilos promovem o crescimento do tumor colorretal, liberando moléculas reativas que podem danificar o DNA nas células que revestem o intestino. Neste estudo, a equipe também descobriu que as células ILC3 desencadeiam um padrão único de atividade genética nos neutrófilos. Este modelo inclui maior atividade de genes associados ao início e progressão do câncer. Alterações semelhantes na expressão genética foram encontradas em amostras de tecido do cólon de pessoas com colite relacionada à DII. É importante ressaltar que o sinal de desenvolvimento tumoral foi menos pronunciado em pacientes que receberam o tratamento experimental que bloqueia o TL1A.
Novos alvos para tratamento e prevenção
As descobertas sugerem que vários componentes desta via imunológica podem servir como alvos para tratamentos futuros. Além do próprio TL1A, as células ILC3, GM-CSF e neutrófilos recrutados pelos ILC3s podem desempenhar um papel nas estratégias destinadas a tratar a DII e, ao mesmo tempo, reduzir o risco de câncer colorretal.
“Acho que será interessante para os médicos da DII saberem que existe um processo sistêmico em ação que envolve tanto o intestino quanto a medula óssea, com potencial para avançar na medicina de precisão na DII”, disse a primeira autora do estudo, Dra. Silvia Pires, instrutora de medicina e membro do laboratório Longman.
O que os pesquisadores estão estudando a seguir
A equipe continua investigando como funciona essa rede de comunicação imunológica durante a inflamação intestinal. Trabalhos futuros irão investigar se a exposição precoce ou repetida ao GM-CSF pode ativar as células da medula óssea de uma forma que aumente a suscetibilidade à DII ao longo do tempo, potencialmente abrindo a porta para intervenções precoces e estratégias de prevenção.
