Compreender como os tumores crescem e se espalham continua a ser um dos maiores desafios na investigação do cancro. Cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE) que trabalham com o Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer descobriram um fator surpreendente que pode ajudar a explicar por que alguns tipos de câncer progridem de forma mais agressiva. A sua investigação mostra que os neutrófilos, um tipo comum de célula imunitária, podem ser alterados pelo ambiente do tumor de uma forma que realmente apoia o crescimento do cancro em vez de o impedir.
Após a exposição ao ecossistema tumoral, essas células imunológicas começam a produzir uma molécula conhecida como quimiocina CCL3. Em vez de ajudar o corpo a combater doenças, o CCL3 estimula o crescimento do tumor. Dado que este processo ocorre em muitos tipos de cancro, pode servir como um sinal útil para monitorizar a progressão da doença. Os resultados foram publicados na revista Célula cancerosa.
Os tumores crescem em um ambiente celular complexo
O câncer não se desenvolve isoladamente. Os tumores existem em um ambiente altamente interativo que consiste em muitos tipos de células diferentes que influenciam uns aos outros. Determinar qual dessas interações realmente impulsiona o crescimento do tumor é um grande desafio.
“Uma das dificuldades é identificar, num ambiente que só agora começamos a compreender, os elementos que realmente influenciam a capacidade de crescimento de um tumor”, explica Michael Pittet, professor do Departamento de Patologia e Imunologia e Centro de Pesquisa Translacional de Oncohematologia (CRTOH) da Faculdade de Medicina da UNIGE e membro da filial de Lausanne do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, que liderou o trabalho.
Pittet observa que este estudo se baseia em descobertas anteriores. “Em 2023, mostrámos que a expressão de dois genes em macrófagos está intimamente relacionada com a progressão da doença. É uma variável simples mas informativa para compreender os tumores e prever as suas trajetórias. O nosso novo estudo destaca uma segunda variável, desta vez envolvendo uma população diferente de células imunitárias: os neutrófilos.”
Quando os neutrófilos mudam de defensores para promotores de tumor
Os neutrófilos estão entre as células imunológicas mais comuns do corpo e geralmente servem como a primeira linha de defesa contra infecções e lesões. No cancro, no entanto, a sua presença muitas vezes sinaliza um resultado pior.
Os pesquisadores descobriram que os tumores recrutam ativamente neutrófilos e mudam seu comportamento. “Descobrimos que os neutrófilos recrutados pelo tumor passam por uma reprogramação da sua atividade: passam a produzir localmente uma molécula – a quimiocina CCL3 – que promove o crescimento do tumor”, explica Michael Pittet.
Essa mudança transforma a resposta imunológica protetora normal em uma resposta que ajuda o câncer a crescer.
Superando barreiras técnicas ao estudo de neutrófilos
O estudo dos neutrófilos apresenta grandes obstáculos técnicos, especialmente quando se trata de manipulação genética. “Os neutrófilos são particularmente difíceis de estudar e manipular geneticamente”, explica Evangelia Bolli, uma das autoras principais do estudo e responsável pela sua componente experimental, então estudante de doutoramento no Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da UNIGE, agora estudante de doutoramento no Broad Institute do MIT e em Harvard.
Para superar este problema, a equipe utilizou várias estratégias experimentais para controlar com precisão o gene CCL3 em neutrófilos sem afetar outras células. “Combinamos diferentes abordagens para controlar a expressão do gene CCL3 especificamente em neutrófilos sem inibi-lo em outras células. Exercício suave!’ – ela diz.
Quando o CCL3 foi removido, os neutrófilos não suportaram mais o crescimento do tumor. Eles continuaram a funcionar normalmente na corrente sanguínea e ainda podiam acumular-se dentro dos tumores, mas a reprogramação prejudicial não ocorreu mais.
A análise de big data confirma o padrão geral
Os investigadores reforçaram as suas descobertas reanalisando dados de vários estudos independentes. A detecção de neutrófilos nestes conjuntos de dados exigiu novos métodos analíticos.
“Tivemos que inovar para detectar neutrófilos com mais precisão”, explica o coautor e especialista em bioinformática Pratyaksha Veerapathy. “A sua baixa actividade genética torna-as muitas vezes invisíveis utilizando ferramentas de análise padrão. Ao desenvolver um novo método, conseguimos mostrar que em muitos tipos de cancro, estas células partilham uma trajectória comum: produzem grandes quantidades de CCL3, que está associada à actividade protumoral.”
CCL3 como possível marcador de progressão tumoral
Ao identificar o CCL3 como um factor-chave no crescimento tumoral impulsionado pelos neutrófilos, a equipa de investigação descobriu uma nova variável promissora para a compreensão de como o cancro se desenvolve.
“Estamos decifrando o ‘mapa facial’ dos tumores, identificando uma a uma as principais variáveis que determinam o desenvolvimento da doença”, explica Pittet. “Nosso trabalho mostra que há um número limitado dessas variáveis. Uma vez devidamente identificadas, elas podem ajudar a adaptar melhor o tratamento de cada paciente e, em última análise, oferecer um atendimento mais eficaz e personalizado”.
