De acordo com a Associação de Alzheimer, a doença de Alzheimer afeta aproximadamente 7,2 milhões de americanos com 65 anos ou mais. Os testes de diagnóstico atuais normalmente medem os níveis de duas proteínas – beta amilóide (Aβ) e tau fosforilada (p-tau) – no sangue ou no líquido cefalorraquidiano. Embora estes biomarcadores sejam amplamente utilizados, eles podem não refletir completamente as primeiras alterações biológicas que ocorrem à medida que a doença progride.
Pesquisadores da Scripps Research introduziram agora um tipo diferente de exame de sangue que se concentra em como as proteínas são dobradas na corrente sanguínea, e não em quantas estão presentes. Suas descobertas, publicadas em Envelhecimento da natureza 27 de fevereiro de 2026 mostram que as diferenças estruturais em três proteínas plasmáticas estão intimamente relacionadas ao estado da doença de Alzheimer. Essas mudanças permitiram aos cientistas distinguir com precisão pessoas cognitivamente normais de pessoas com doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve (MCI). O método pode eventualmente permitir diagnóstico e tratamento mais precoces.
“Muitas doenças neurodegenerativas são causadas por alterações na estrutura das proteínas”, diz o autor sênior John Yates, professor da Scripps Research. “A questão era: existem alterações estruturais em proteínas específicas que possam ser úteis como marcadores de prognóstico?”
Dobramento de proteínas e quebra de proteostase
Durante anos, a doença de Alzheimer esteve intimamente ligada às placas amilóides e aos emaranhados de tau que se acumulam no cérebro. No entanto, os cientistas acreditam cada vez mais que a condição pode envolver uma falha mais ampla na proteostase, o sistema responsável por manter as proteínas devidamente dobradas e remover as danificadas.
Com a idade, este sistema torna-se menos eficaz. Neste caso, as proteínas têm maior probabilidade de se dobrarem incorretamente durante a produção ou manutenção. Com base nesta ideia, os investigadores assumiram que quando a proteostase no cérebro é perturbada, podem ocorrer alterações estruturais semelhantes nas proteínas que circulam no sangue.
Análise de mudanças estruturais nas proteínas do sangue
Para examinar esta possibilidade, a equipa de investigação examinou amostras de plasma de 520 participantes divididos em três grupos: adultos cognitivamente normais, pessoas com comprometimento cognitivo ligeiro e pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer.
Os cientistas usaram a espectrometria de massa para determinar o quão expostos ou ocultos estão certos locais dentro das proteínas, indicando mudanças em sua estrutura. Eles então aplicaram técnicas de aprendizado de máquina para identificar padrões associados ao estágio da doença.
Os resultados revelaram um padrão claro em todos os grupos. À medida que a doença de Alzheimer progride, algumas proteínas do sangue tornam-se menos “abertas” estruturalmente. Estas alterações estruturais demonstraram ser mais informativas para determinar o estágio da doença do que uma simples medição da concentração de proteínas.
Três proteínas associadas à progressão da doença de Alzheimer
Entre as muitas proteínas analisadas, três mostraram a associação mais forte com o estado da doença. Estes foram o C1QA, que desempenha um papel na sinalização imunológica; clusterina, que está envolvida no dobramento de proteínas e na remoção de amiloide; e apolipoproteína B, uma proteína que transporta gorduras no sangue e promove vasos sanguíneos saudáveis.
“A correlação foi impressionante”, diz o coautor Casimir Bamberger, pesquisador sênior da Scripps Research. “Foi muito surpreendente encontrar três locais de lisina em três proteínas diferentes que se correlacionam tão fortemente com o estado da doença”.
Mudanças nas localizações específicas dessas proteínas permitiram aos pesquisadores classificar os participantes como cognitivamente normais, MCI ou doença de Alzheimer com uma precisão geral de cerca de 83%. Ao comparar diretamente dois grupos, como pessoas saudáveis e pessoas com DCL, a precisão subiu acima de 93%.
Rastreando a doença de Alzheimer ao longo do tempo
O modelo de três proteínas permaneceu robusto quando testado em grupos independentes de participantes e quando os investigadores analisaram amostras de sangue recolhidas vários meses depois.
Em testes repetidos realizados com vários meses de intervalo, o painel determinou o estado da doença com cerca de 86% de precisão e refletiu as alterações no diagnóstico ao longo do tempo. A pontuação estrutural também mostrou fortes correlações com pontuações de testes cognitivos e correlações mais moderadas com medidas de ressonância magnética do encolhimento cerebral.
Juntas, estas descobertas sugerem que a análise da estrutura da proteína no sangue pode complementar os testes existentes para amiloide e tau. Como esta técnica se concentra nas mudanças estruturais associadas à biologia subjacente da doença, ela pode ajudar os pesquisadores a estadiar a doença, acompanhar a progressão e avaliar a eficácia dos tratamentos.
Aplicações futuras e próximos passos
“A detecção precoce dos marcadores da doença de Alzheimer é fundamental para o desenvolvimento de terapêutica eficaz”, diz Yates. “Se o tratamento puder começar antes que danos significativos sejam causados, a memória de longo prazo poderá ser melhor preservada”.
Antes que o exame de sangue possa ser usado em ambiente clínico, serão necessários estudos maiores com períodos de acompanhamento mais longos para confirmar os resultados. Os investigadores também estão a explorar se o mesmo método de perfil estrutural pode ser aplicado a outras doenças, incluindo a doença de Parkinson e o cancro.
Além de Yates e Bamberger, os autores do estudo “Característica estrutural da proteína plasmática classifica o status da doença de Alzheimer” incluem Arum Son, Hyunsoo Kim e Jolene K. Diedrich da Scripps Research; Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Burns, Jill K. Morris e Russell H. Swerdlow do Centro Médico da Universidade de Kansas; e Robert A. Riesman, da Universidade da Califórnia, San Diego.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas RF1AG061846-01, 5R01AG075862, P30AG072973 e P30-AG066530).
