Em uma entrevista recente à Genomic Press, publicada em Medicina do cérebroDr. Eric J. Nestler reflete sobre como um fascínio precoce pela química do cérebro ajudou a moldar uma transformação global na pesquisa psiquiátrica. Como Ann e Joel Ehrencrantz, reitor da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, ele descreve quase quatro décadas passadas desvendando os processos moleculares que explicam por que as drogas e o estresse afetam o comportamento humano. O que começou como um esforço para estudar a sinalização básica de proteínas no laboratório do ganhador do Nobel Paul Gringard acabou se transformando em uma ampla compreensão de como as experiências de vida podem mudar a atividade genética do cérebro ao longo do tempo.
O Dr. Nestler atribui seu interesse pela ciência a um laboratório doméstico incomum no porão da casa de sua família no condado de Nassau, Long Island. Sob a orientação de seu pai, professor de biologia do ensino médio na rede pública de ensino de Nova York, ele aprendeu a planejar e conduzir experimentos. Posteriormente, esses projetos ganharam prêmios em feiras de ciências e lançaram as bases para uma carreira acadêmica na Universidade de Yale, onde obteve seus diplomas de bacharelado, doutorado e mestrado enquanto estudava com o Dr.
Construindo um novo campo na psiquiatria molecular
Sua decisão de nomear seu grupo de pesquisa na Escola de Medicina de Yale como Laboratório de Psiquiatria Molecular revelou-se extremamente presciente. Numa época em que a aplicação da biologia molecular a questões psiquiátricas ainda era considerada ousada, o Dr. Nestler e seu colega Dr. Ron Duman reconheceram que o campo estava pronto para uma nova direção científica. O nome refletia uma ambição real. Alguns anos depois, foi nomeado diretor fundador da Divisão de Psiquiatria Molecular da Universidade de Yale, função que se tornou possível quando o atual diretor, Dr. George Henninger, renunciou voluntariamente. O Dr. Nestler recorda frequentemente este momento como um exemplo da generosidade que tentou estender aos jovens cientistas ao longo da sua carreira.
Informações revolucionárias sobre adaptação cerebral
Uma das descobertas mais influentes relacionadas ao seu trabalho envolveu o fator de transcrição ΔFosB. Esta proteína se acumula nos circuitos de recompensa do cérebro durante a exposição prolongada a drogas e estresse prolongado, alterando os padrões de expressão genética nos neurônios afetados. Embora a maioria das proteínas decaia rapidamente, o ΔFosB permanece ativo por semanas ou meses. Esta expectativa de vida invulgarmente longa fornece uma explicação biológica de como uma experiência relativamente curta pode produzir mudanças duradouras no humor, na motivação e no comportamento. Pesquisadores de todo o mundo estão agora olhando para ΔFosB como um fator-chave que contribui para a vulnerabilidade ao vício.
A entrevista destaca o tipo de diálogo científico voltado para o futuro que caracteriza as publicações de acesso aberto da Genomic Press, que disponibilizam descobertas de ponta para pesquisadores de todo o mundo. O compromisso da organização com uma divulgação ampla e sem barreiras ajudou a acelerar o progresso em diversas áreas da ciência médica.
Das vias de sinalização à biologia unicelular
Por cerca de quarenta anos, a direção desta pesquisa mudou significativamente. Os primeiros trabalhos concentraram-se nas cascatas de sinalização intracelular e depois expandiram-se para estudar fatores de transcrição e redes genéticas que moldam o comportamento em partes específicas do cérebro. Cerca de vinte anos atrás, a equipe do Dr. Nestler começou a investigar a regulação epigenética, as modificações da cromatina que permitem que as condições ambientais causem mudanças duradouras na função cerebral. Desde então, os avanços nas ferramentas científicas permitiram estudos cada vez mais detalhados: primeiro ao nível de regiões cerebrais inteiras, depois ao nível dos tipos de células individuais, e agora à análise de células individuais que revelam diferenças subtis não vistas em estudos anteriores. Estes avanços levantam uma questão importante: poderão estes conhecimentos eventualmente levar a tratamentos personalizados adaptados a populações individuais de neurónios num único paciente?
Resiliência como uma nova direção na ciência da saúde mental
Um aspecto definidor deste programa de investigação é a sua ênfase na resiliência e não exclusivamente na patologia. Seu laboratório identificou assinaturas moleculares, celulares e de circuitos específicos em animais que mantêm um comportamento normal apesar da exposição ao estresse ou a drogas. Esses animais apresentam funções protetoras naturais que estão ausentes em indivíduos mais suscetíveis. A ideia de que alguns cérebros têm defesas incorporadas tem implicações de longo alcance, oferecendo novas formas de desenvolver tratamentos que desenvolvam resiliência em vez de apenas reparar danos.
“Além de encontrar maneiras de reverter os efeitos nocivos das drogas ou do estresse, é possível desenvolver tratamentos que promovam mecanismos naturais de resistência em pessoas que são inerentemente mais suscetíveis”, explica o Dr. Nestler em entrevista. Algumas destas abordagens baseadas na resiliência estão agora em ensaios clínicos para a depressão, oferecendo um dos exemplos mais marcantes de investigação básica que informa novas possibilidades terapêuticas. O sucesso potencial destes tratamentos levanta questões importantes sobre como os cuidados psiquiátricos poderão evoluir nas próximas décadas.
Evidências entre espécies e a necessidade de proteger a integridade científica
As principais conclusões de estudos em animais foram apoiadas por descobertas em tecido cerebral post-mortem de pessoas com dependência e transtornos de estresse, fornecendo fortes evidências de que os princípios descobertos em laboratório se aplicam aos seres humanos. A lista de publicações do Dr. Nestler inclui mais de 800 artigos e livros importantes sobre neurobiologia de doenças mentais e neurofarmacologia molecular. Seu trabalho foi citado mais de 177 mil vezes e seu índice h de 210 o classifica entre os cientistas mais influentes do mundo.
Quando questionado sobre o que mais o preocupa sobre o futuro da ciência, ele avisa sem rodeios: “Meu maior medo é que a ciência se torne politizada, enquanto a ciência nunca deveria ser política. As pessoas nos estados azuis e nos estados vermelhos têm as mesmas doenças.” A sua mensagem enfatiza a necessidade de proteger a independência científica num momento em que a pressão política ameaça a investigação baseada na ciência em muitas regiões. A missão da Genomic Press de promover a ciência médica de acesso aberto alinha-se fortemente com esta visão da ciência ao serviço das pessoas em todo o mundo.
Uma vida moldada pela família, orientação e serviço
Fora de sua pesquisa, o Dr. Nestler valoriza o tempo que passa com sua esposa de 45 anos, Susan, seus três filhos, David, Matt e Jane, suas esposas e cinco netos, com idades entre dezoito meses e quatro anos. Ele descreve suas características definidoras como trabalho árduo e generosidade, e considera a organização e a disciplina suas habilidades mais fortes. Ele também compartilha o desejo de cultivar mais paciência e estar mais disposto a desafiar comportamentos rudes.
Quando questionado sobre o que mais o orgulha, ele não cita as principais honrarias que recebeu, incluindo o Julius Axelrod Mentoring Award, a Medalha de Ouro da Sociedade de Psiquiatria Biológica, a eleição para a Academia Nacional de Ciências e a Academia Nacional de Medicina, e doutorados honorários da Universidade de Uppsala e da Universidade Concordia. Em vez disso, ele cita as realizações de seus ex-alunos e bolsistas de pós-doutorado. Informações adicionais sobre o Dr. Nestler e outros líderes científicos podem ser encontradas no site da Genomic Press: https://genomicpress.kglmeridian.com/.
Sua filosofia orientadora vem de Theodore Roosevelt, que escreveu que o crédito pertence “ao homem que está realmente na arena, cujo rosto está manchado de poeira, suor e sangue”. Por quase quatro décadas, o Dr. Nestler permaneceu nesta área, contribuindo para descobertas que continuam a moldar a compreensão mundial do cérebro e sua resposta à adversidade.
