À medida que as pessoas envelhecem, o sistema imunitário torna-se frequentemente menos eficaz. As populações de células T diminuem e as células restantes podem demorar mais para responder aos micróbios. Esta desaceleração pode tornar os idosos mais vulneráveis a muitos tipos de infecções.
Para lidar com este declínio relacionado com a idade, cientistas do MIT e do Broad Institute desenvolveram um método para reprogramar temporariamente as células do fígado de uma forma que aumente a função das células T. O objetivo é compensar a diminuição da produção no timo, órgão onde as células T normalmente amadurecem.
No estudo, a equipe usou mRNA para fornecer três fatores importantes que apoiam a sobrevivência das células T. Graças a esta abordagem, eles conseguiram rejuvenescer o sistema imunológico dos ratos. Camundongos mais velhos tratados produziram populações maiores e mais diversas de células T após a vacinação, e também mostraram respostas melhoradas à imunoterapia contra o câncer.
Os investigadores dizem que se esta estratégia puder ser adaptada aos pacientes, poderá ajudar as pessoas a permanecerem saudáveis à medida que envelhecem.
“Se pudermos restaurar algo importante, como o sistema imunológico, então esperamos poder ajudar as pessoas a permanecerem livres de doenças por um período mais longo de suas vidas”, diz Feng Zhang, Professora de Neurologia James e Patricia Poitras do MIT, que ocupam cargos conjuntos nos Departamentos de Ciências do Cérebro e Cognitivas e Engenharia Biológica.
Zhang também é pesquisador do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT, membro principal do MIT-Harvard Broad Institute e investigador do Howard Hughes Medical Institute. Ele é o autor sênior do novo estudo. A ex-pós-doutora do MIT Mirka Friedrich é a autora principal do artigo, que foi publicado em Natureza.
O timo e por que as células T diminuem com a idade
O timo é um pequeno órgão localizado na frente do coração e é necessário para criar um suprimento saudável de células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de checkpoint que ajuda a criar um conjunto diversificado de células T. O timo também secreta citocinas e fatores de crescimento que ajudam as células T a sobreviver.
Mas a partir do início da idade adulta, o timo começa a encolher. Esse processo é chamado de involução do timo e reduz a capacidade do corpo de produzir novas células T. Até cerca dos 75 anos de idade, a glândula timo praticamente não funciona.
“À medida que envelhecemos, o sistema imunitário começa a deteriorar-se. Queríamos pensar em como podemos manter essa proteção imunitária durante um período de tempo mais longo, e isso levou-nos a pensar no que podemos fazer para fortalecer a imunidade”, diz Friedrich.
Esforços anteriores para rejuvenescer o sistema imunitário concentraram-se frequentemente no envio de factores de crescimento de células T através da corrente sanguínea, mas esta abordagem pode causar efeitos secundários prejudiciais. Outros pesquisadores estão investigando se as células-tronco transplantadas podem ajudar a restaurar o tecido funcional do timo.
Uma fábrica temporária de fígado que funciona com mRNA
A equipe do MIT escolheu uma estratégia diferente. Eles perguntaram se o corpo poderia ser obrigado a criar uma “fábrica” temporária que produzisse os mesmos sinais estimuladores de células T que o timo normalmente produz.
“Nossa abordagem é mais sintética”, diz Zhang. “Estamos projetando um organismo para imitar a secreção do fator tímico”.
Eles escolheram o fígado para trabalhar por vários motivos. O fígado pode produzir grandes quantidades de proteínas mesmo na velhice. Também é mais fácil entregar mRNA ao fígado do que a muitos outros órgãos. Além disso, todo o sangue circulante flui através do fígado, incluindo as células T, tornando-o um local prático para a liberação de sinais de suporte imunológico no sangue.
Para construir esta fábrica, os pesquisadores selecionaram três sinais imunológicos envolvidos na maturação das células T. Eles codificaram esses fatores em mRNA e empacotaram as sequências em nanopartículas lipídicas. Após a introdução no sangue, as nanopartículas são coletadas no fígado. Os hepatócitos absorvem o mRNA e começam a produzir as proteínas por ele codificadas.
Os três fatores putativos são DLL1, FLT-3 e IL-7. Esses sinais ajudam as células T progenitoras imaturas a se desenvolverem em células T totalmente diferenciadas.
Benefícios da vacina contra o câncer e da imunoterapia em ratos idosos
Experimentos em ratos mostraram alguns resultados positivos. Num dos testes, os investigadores injetaram partículas de mRNA em ratos com 18 meses de idade, aproximadamente comparáveis a pessoas na faixa dos 50 anos. Como o mRNA não dura muito no corpo, a equipe administrou doses repetidas durante quatro semanas para que o fígado produzisse os fatores.
Após o tratamento, a população de células T aumentou significativamente tanto em tamanho como em função.
A equipe estudou então se esta abordagem melhorou a resposta à vacina. Eles vacinaram camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada na clara do ovo que é frequentemente usada para estudar as respostas imunológicas a um antígeno específico. Em camundongos de 18 meses de idade que receberam tratamento com mRNA antes da vacinação, o número de células T citotóxicas direcionadas à ovalbumina foi duplicado em comparação com camundongos não tratados da mesma idade.
Os pesquisadores também descobriram que a técnica de mRNA poderia melhorar a resposta à imunoterapia contra o câncer. Eles trataram camundongos de 18 meses de idade com mRNA, implantaram tumores e depois administraram aos camundongos um inibidor de checkpoint. Este medicamento tem como alvo o PD-L1 e foi projetado para liberar os freios do sistema imunológico para que as células T possam atacar as células tumorais de forma mais eficaz.
Os ratos que receberam inibidor de checkpoint e tratamento com mRNA tiveram taxas de sobrevivência significativamente mais altas e viveram mais do que os ratos que receberam inibidor de checkpoint sem tratamento com mRNA.
Os pesquisadores determinaram que todos os três fatores são necessários para melhorar a imunidade. Nenhum fator isolado pode reproduzir o efeito completo. A equipe planeja então testar a abordagem em modelos animais adicionais e procurar outros fatores de sinalização que possam melhorar ainda mais a função imunológica. Eles também querem investigar como o tratamento afeta outras células do sistema imunológico, incluindo as células B.
Outros autores do artigo incluem: Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Köhl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon McRae.
A pesquisa foi financiada em parte pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo K. Lisa Young Center for Brain and Body do Massachusetts Institute of Technology, pelos doadores de presentes de terapia programada do Broad Spectrum Institute, pela Pershing Square Foundation, pela Phillips Family, J. e P. Poitras e uma bolsa de pós-doutorado EMBO.
